华人学者驯服耐药的癌细胞

　　

生物通报道：最近，来自弗吉尼亚理工大学Carilion研究所的科学家和Carilion诊所的临床医生，发现了如何使耐药的人胶质母细胞瘤细胞再次对化疗变得敏感。他们的这项研究结果发表在十一月十五日的美国癌症研究协会科学杂志《Cancer Research》。延伸阅读：Nature子刊：脑瘤耐药性的关键因素。

胶质母细胞瘤占所有脑肿瘤的一半。只有不到1/20的患者在诊断后能存活五年，治疗方法包括手术切除肿瘤组织，其次是化疗。虽然采取了积极的治疗，但是通常只能将患者的生存率从12个月提高到仅仅14个半月。在最近的新闻中，美国副总统Joe Biden的儿子就因患上这种脑癌而去世。

这篇文章的共同通讯作者、弗吉尼亚理工大学Carilion研究所助理教授盛志（音译，Zhi Sheng）解释说：“生存期只增加了两个半月的时间，也是胶质母细胞瘤患者生存期的一个显著改善，这个严峻的事实凸显了对更好治疗方法的迫切需要。”盛志本科、硕士毕业于复旦大学上海医学院，在美国纽约州立大学下州医学中心获得分子和细胞生物学博士学位，曾在麻省大学医学院从事博士后研究，目前是弗吉尼亚理工大学Carilion研究所助理教授，主要致力于为胶质母细胞瘤开发新的治疗方法，曾在Autophagy、Science Translational Medicine、Nat Genet、Blood和Oncotarget等国际学术期刊发表论文多篇。

胶质母细胞瘤患者经常对一种主要的化疗药物——替莫唑胺产生耐药性。替莫唑胺被称为TMZ，其药物靶标可快速复制癌细胞，并对它们的DNA产生致命伤害，从而使癌细胞自我毁灭。

本文共同通讯作者、弗吉尼亚理工大学Carilion研究所心脏和再生医学研究中心主任Robert Gourdie指出：“这是一种有效的治疗方法，但是，胶质母细胞瘤细胞迅速产生了耐药性，治疗方法停止起作用。多年来，我们已经知道这一切的发生，但直到现在才开始明白为什么。”

科学家们发现，与健康的脑细胞相比，人胶质母细胞瘤细胞中有一种蛋白质（称为connexin 43）的数量高出6到14倍。

弗吉尼亚理工大学–维克森林大学生物医学工程与科学学院教授Gourdie指出：“connexin 43的水平越高，癌细胞就越快地对TMZ产生耐药性。”

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Gourdie在进行心脏研究的时候第一次遇到了connexin 43。connexin 43可促进细胞信号转导，但是在由外伤或疾病伤害的细胞中，信号变得活跃。Gourdie和他的研究小组开发出一种肽，称为aCT1，来抑制connexin 43引起的过度活跃。结果是，受损的组织愈合得更快，只有少量的炎症和疤痕。

研究人员成立了一个公司FirstString Research Inc.，以进一步将这种肽发展为慢性、愈合缓慢的伤口（如糖尿病足溃疡、下肢静脉性溃疡）的治疗药物。这种肽已通过两项临床试验，在 300例接受aCT1治疗的患者当中没有出现不良反应。

Gourdie说：“Connexin 43被阻止打开受损细胞中的更多沟通通道，从而使伤口愈合的更快。”科学家们想知道，是否connexin 43的相同抑制，会让已经产生TMZ耐药性的癌细胞恢复其对药物的敏感性。因此，研究人员在Carilion诊所神经外科医生Gary Simonds及其研究小组手术获得的人胶质母细胞瘤细胞中，进行了aCT1和TMZ的联合治疗。

盛志博士说：“在每一种情况下，细胞开始再次响应TMZ。aCT1和TMZ的联合治疗，显著恢复了癌细胞对治疗的敏感性。”不仅是肿瘤细胞对联合TMZ治疗再次变得敏感，而且有个别癌干细胞也如此。对于患者来说，胶质母细胞瘤干细胞是特别危险的，因为它们在大脑中迁移，并能躲过外科医生的手术刀。

但是，aCT1和TMZ引起的致敏作用，背后的机制仍然是个谜。Gourdie说：“我们的实验室团队和Carilion诊所的合作伙伴，正在继续研究这种联合疗法到底是如何起作用的。我们怀疑信号通路被改变了，我们希望我们进一步的研究将阐明这一机制。”

麻省大学医学院生物化学与分子药理学系的名誉教授Alonzo Ross说，他对这项工作及其临床转化潜力充满热情。Ross进行胶质细胞瘤的研究，但并没有参与这项研究。Ross说：“TMZ提高了生存率，但不能治愈胶质母细胞瘤。这些研究人员采取了TMZ与另一种药物联合的方法，以提高其效力。虽然还有很多工作要做，但这一方法可以应用在临床上，我相信，这项工作最终将会帮助胶质母细胞瘤患者。”

研究人员认为，他们的工作可能也适用于其他类型的肿瘤。TMZ经常被用来作为其他几种癌症的化疗剂，包括乳腺癌和肺癌，这些癌症可以在大脑中传播，并产生耐药性。

盛志博士表示：“aCT1和TMZ联合疗法，能为胶质母细胞瘤和其他肿瘤提供一种强大的新疗法。在美国国立卫生研究院的支持下，对细胞如何相互交谈的基础科学研究，将为最致命的脑肿瘤带来潜在的治疗方法，它可能有助于治疗其他几种癌症。这就是科学。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Connexin 43 inhibition sensitizes chemoresistant glioblastoma cells to temozolomide
Abstract: Resistance of glioblastoma (GBM) to the front-line chemotherapeutic agent temozolomide (TMZ) continues to challenge GBM treatment efforts. The repair of TMZ-induced DNA damage by O-6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) confers one mechanism of TMZ resistance. Paradoxically, MGMT-deficient GBM patients survive longer despite still developing resistance to TMZ. Recent studies indicate that the gap junction protein connexin 43 (Cx43) renders GBM cells resistant to TMZ through its carboxyl terminus (CT). In this study, we report insights into how Cx43 promotes TMZ resistance. Cx43 levels were inversely correlated with TMZ sensitivity of GBM cells, including GBM stem cells. Moreover, Cx43 levels inversely correlated with patient survival, including as observed in MGMT-deficient GBM patients. Addition of the C-terminal peptide mimetic αCT1, a selective inhibitor of Cx43 channels, sensitized human MGMT-deficient and TMZ-resistant GBM cells to TMZ treatment. Moreover, combining αCT1 with TMZ blocked AKT/mTOR signaling, induced autophagy and apoptosis in TMZ-resistant GBM cells. Our findings suggest that Cx43 may offer a biomarker to predict the survival of patients with MGMT-independent TMZ resistance, and that combining a Cx43 inhibitor with TMZ could enhance therapeutic responses in GBM and perhaps other TMZ-resistant cancers.