Cell揭示Wnt信号令人惊讶的新功能

　　

生物通报道   Wnt家族信号分子在生物界中普遍存在（延伸阅读：管坤良教授Cell发表重要成果 ）。从刺胞动物门(cnidaria)到人类，它们负责塑造了所有生物的基本形状。没有Wnt，我们的身体不会有头或脚，前面或后面。此外，Wnt控制了身体许多其他的发育过程。另一方面，过度活化的Wnt信号会促进癌变。

Wnt与细胞表面的受体结合，通过细胞内部一系列高度复杂的蛋白质互作来执行它的“经典”功能。在这一细胞内信号传导通路的末端，细胞核中一些特异的基因获得转录——众所周知，Wnt信号可以刺激转录。

德国癌症中心研究部及分子生物学研究所负责人Christof Niehrs说：“我们一直在问自己，Wnt是否还有可能在不转录和激活的基因的情况下控制了机体的一些功能。”

Niehrs和合作者们近期发现了第一个迹象：不考虑它对转录的影响，Wnt信号还保护了一些蛋白质免于降解。因此，细胞可以长大，为细胞分裂做好准备。研究人员也承认要可靠地检测Wnt与转录无关的功能非常的困难，因为这一信号分子对基因活性的影响实在太强且涉及多方面。

为了解答这一问题，科学家们将雄性精细胞作为了一个理想的研究对象。镜子缺乏转录的基本生物学条件，在精子中没有基因被转录。这意味着如果Wnt真的对雄性生殖细胞有影响，其必须依赖于不同的机制。

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精子在附睾内转运过程中发育成熟，由此获得向前移动与卵子受精的能力。Niehrs研究小组的Stefan Koch和Sergio Acebron在小鼠中发现了这一成熟过程背后的一个神秘的因子。这项研究发布在11月19日的《细胞》（Cell）杂志上。

附睾细胞释放的Wnt是负责精子重要活动性和这些细胞中一些蛋白质的特性发生至关重要改变的原因。当在精细胞内沿着通常的、已知的Wnt控制站传导信号时，它最终影响了不同的靶分子。细胞中缺乏一种新发现的、经典Wnt信号通路关键激活子的雄性小鼠不育，它们的精子畸形且不能游动。

Niehrs说：“有了我们的研究结果，我们同时解决了两个问题。首先，我们明确地证实了经典Wnt信号在不刺激转录的情况下控制了一些身体功能。我们现在知道了在精子中协调成熟程序的一个至关重要的因子。”

Koch对他的研究结果具有潜在——单几乎意想不到的医学相关性感到特别高兴：“Wnt显然对雄性生育能力造成了重要的影响。当前一些阻断或激活Wnt信号通路的药物已在一些临床试验中进行测试满足其他应用。它们或许还可以有效地治疗生育障碍或用于避孕。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Post-transcriptional Wnt Signaling Governs Epididymal Sperm Maturation

The canonical Wnt signaling pathway is of paramount importance in development and disease. An emergent question is whether the upstream cascade of the canonical Wnt pathway has physiologically relevant roles beyond β-catenin-mediated transcription, which is difficult to study due to the pervasive role of this protein. Here, we show that transcriptionally silent spermatozoa respond to Wnt signals released from the epididymis and that mice mutant for the Wnt regulator Cyclin Y-like 1 are male sterile due to immotile and malformed spermatozoa. Post-transcriptional Wnt signaling impacts spermatozoa through GSK3 by (1) reducing global protein poly-ubiquitination to maintain protein homeostasis; (2) inhibiting septin 4 phosphorylation to establish a membrane diffusion barrier in the sperm tail; and (3) inhibiting protein phosphatase 1 to initiate sperm motility. The results indicate that Wnt signaling orchestrates a rich post-transcriptional sperm maturation program and invite revisiting transcription-independent Wnt signaling in somatic cells as well.