Nature新文章：反义寡核苷酸治疗的逆袭

由Baylor贝勒医学院和霍华德休斯研究所的Huda Zoghbi博士领导的研究小组在今天的《自然》（Nature）杂志上揭示，可以逆转MECP2重复综合征。重要的是这项研究为采用反义寡核苷酸策略来治疗MECP2重复综合征患者铺平了道路。

　　

生物通报道  MECP2基因编码生成同名的一种蛋白，MECP2蛋白水平对于正常脑功能至关重要。一些导致蛋白低表达的突变可引起Rett综合征，基因复制导致蛋白过度表达则可造成MECP2重复综合征。两种均为严重令人衰弱的儿童神经系统疾病。

2007年，研究证实了可以逆转疾病小鼠模型Rett综合征症状。由Baylor贝勒医学院和霍华德休斯研究所的Huda Zoghbi博士领导的研究小组在今天的《自然》（Nature）杂志上揭示，MECP2重复综合征也可以逆转。重要的是这项研究为采用反义寡核苷酸策略来治疗MECP2重复综合征患者铺平了道路。

1999年，Zoghbi发现了MECP2突变是Rett综合征的病因。2004年，她开发出了MECP2重复综合征的小鼠模型，并猜测MECP2有可能会导致人类罹患神经系统疾病。一年后，确诊了第一位MECP2重复综合征患者。

MECP2重复综合征在男性中更常见，其特点为发育迟缓、运动障碍、癫痫、焦虑、反复呼吸道感染和早逝。MECP2重复综合征小鼠模型没有发生神经退行性变，使得研究人员提出了有可能逆转症状这一重要的问题。论文的第一作者、Zoghbi实验室的博士后Yehezkel Sztainberg设计出了多出一个拷贝MECP2基因的小鼠，这一MECP2基因可以被随意地删除。当该基因遭到沉默，蛋白质水平恢复正常时，活动障碍、焦虑、运动异常和社会行为缺陷消失了。

MECP2基因调控了成千上万的下游基因。MECP2基因突变或复制均可导致这些下游基因表达发生改变。当删除额外拷贝的MECP2时，这些基因表达改变也正常化。

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在概念证明在成年MECP2重复综合征小鼠中让MECP2水平正常化可以逆转症状后，Zoghbi实验室着手检测了一种可利用来治疗患者的基因沉默策略：反义寡核苷酸治疗(ASO)。

生成蛋白质分两个步骤：转录和翻译。在转录过程中DNA链被利用来充当生成RNA分子的模板。在翻译过程中，这一RNA分子会去到核糖体处，在那里完成蛋白质组装。

反义技术是通过合成核苷酸结合RNA分子，阻止它到达核糖体处来阻止翻译。

ASO治疗是在4周的时间内通过微型渗透泵直接传送到大脑。在启动治疗后10周这些症状消失了。在治疗停止，MECP2水平升高时，症状又恢复了。

Zoghbi说：“这些研究结果极大地鼓励了我们，但在我们进入到临床试验之前，我们必须确立如何微调ASOs数量以确保我们可以将MeCP2精确下调至预期的正常水平，而不会低于正常水平，以避免MeCP2低表达而引发Rett样症状这种可能性。”

Rett 综合征研究基金会(RSRT)执行董事Monica Coenraads 说：“今天的成果应该会给世界上有孩子在与这种破坏性的疾病搏斗的家庭带来极大的希望。反义治疗有着广阔的前景。在美国已有两种反义药物获批上市，还有更多的在进行临床试验（延伸阅读：Science关注：向着RNA开炮的反义新药 ）。我对Zoghbi博士取得这一令人兴奋的进展表示祝贺，并赞许因他们的募捐活动使得这项研究成为可能的家庭。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引;

Reversal of phenotypes in MECP2 duplication mice using genetic rescue or antisense oligonucleotides

Copy number variations have been frequently associated with developmental delay, intellectual disability and autism spectrum disorders1. MECP2 duplication syndrome is one of the most common genomic rearrangements in males2 and is characterized by autism, intellectual disability, motor dysfunction, anxiety, epilepsy, recurrent respiratory tract infections and early death3, 4, 5. The broad range of deficits caused by methyl-CpG-binding protein 2 (MeCP2) overexpression poses a daunting challenge to traditional biochemical-pathway-based therapeutic approaches. Accordingly, we sought strategies that directly target MeCP2 and are amenable to translation into clinical therapy. The first question that we addressed was whether the neurological dysfunction is reversible after symptoms set in. Reversal of phenotypes in adult symptomatic mice has been demonstrated in some models of monogenic loss-of-function neurological disorders……