浙江大学Cell子刊发表自噬研究新成果

【字体: 时间:2015年11月30日 来源:生物通

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  来自浙江大学医学院、中科院上海生命科学研究院等处的研究人员证实,AMPK依赖性的GAPDH磷酸化触动了Sirt1激活,是葡萄糖饥饿情况下自噬的必要条件。这一研究发现发布在11月25日的《分子细胞》(Molecular Cell)杂志上。

  

生物通报道  来自浙江大学医学院、中科院上海生命科学研究院等处的研究人员证实,AMPK依赖性的GAPDH磷酸化触动了Sirt1激活,是葡萄糖饥饿情况下自噬的必要条件。这一研究发现发布在11月25日的《分子细胞》(Molecular Cell)杂志上。

浙江大学医学院的刘伟(Wei Liu)教授是这篇论文的通讯作者。刘伟教授主要致力于研究细胞内蛋白/膜运输的分子机制,解析重要细胞器的结构和功能变化在细胞生理病理过程中的作用。

自噬是广泛存在于真核细胞内的一种溶酶体依赖性的降解途径,以形成双层膜结构的自噬泡为主要特征,包裹了胞内组分(主要是长寿蛋白及衰老细胞器等)的自噬泡最终于溶酶体融合形成自噬溶酶体,内容物在其中降解并产生可供细胞再循环利用的氨基酸、单糖等小分子,以实现细胞稳态和细胞器的更新(延伸阅读:Nature揭示自噬新功能 )。

自噬从酵母至哺乳动物细胞均很保守,其与细胞及机体的多种生理病理过程密切相关。在生理条件下,细胞的基础自噬活性能清除细胞内老化、受损的生物大分子和细胞器等,以维持正常的细胞生物学功能;在饥饿、能量缺乏等代谢应激状态下,细胞通过自噬降解老化、受损的生物大分子和细胞器等,能获得能量来源和重建的物质,以维持细胞的基本生命活动。

LC3-II Enrichment Kit — 细胞自噬标志蛋白LC3-II检测新方法

去乙酰化酶1(Sirt1)是一种依赖于NAD+的组蛋白去乙酰化酶,在正常细胞的DNA损伤修复、细胞周期调控、抑制细胞凋亡、抵抗氧化逆境和延长细胞寿命方面起着重要作用。通过对组蛋白和非组蛋白进行修饰发挥去乙酰化作用, Sirt1参与了神经保护,卡路里摄入适应,器官代谢,染色质沉默,长寿和维持基因组稳定等许多重要生理功能的调节。尽管研究证实Sirt1激活是真核生物启动自噬应对外部营养物质缺乏的必要条件,但对于这种饥饿诱导Sirt1激活来启动自噬的潜在机制却不是很清楚。

在这篇新文章中研究人员证实,糖酵解酶——甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)是AMPK驱动Sirt1激活的一个关键介质。在葡萄糖饥饿的情况下,激活的AMPK使得胞质GAPDH Ser122位点磷酸化。这导致GAPDH重新分配到细胞核中。在细胞核内,GAPDH与Sirt1直接互作,取代了Sirt1的抑制蛋白,使得Sirt1被激活。阻止GAPDH的这种转换可以破坏Sirt1激活和自噬,而通过过表达细胞核定位的GAPDH来促进这种转换则可以推动Sirt1激活和自噬。

因此,研究结果表明了GAPDH是葡萄糖缺乏条件下一个关键及中心的自噬调控因子,其经历AMPK依赖性的磷酸化及核转位激活了Sirt1的去乙酰化酶活性。

(生物通:何嫱)

作者简介:

刘伟

1987年毕业于第四军医大学空军医学系,1998年在日本名古屋大学获医学博士学位。1998至1999年在名古屋大学从事博士后研究,1999年至2001年任日本爱知医科大学助理教授,2001年至2007年在美国国家卫生研究院从事访问研究。2007年3月起任浙江大学医学院教授、博士生导师,现为浙江大学求是特聘教授、医学院生物化学系主任。

刘伟研究组致力于分析细胞内蛋白/膜运输的分子机制,解析重要细胞器的结构和功能变化在细胞生理病理过程中的作用。目前的研究方向:1. 细胞自噬的分子细胞学机制;2. 细胞自噬与肿瘤发生。 主要研究手段包括:1.激光共聚焦显微镜和免疫电镜为主的细胞形态学观察和亚细胞蛋白定位。2.活细胞成像和光漂白等方法分析活细胞内的蛋白分子动力学。3.基因高表达和基因敲除敲低法研究细胞器结构和功能基因的作用机制。4.结合生化和分子生物学方法检测蛋白质翻译后修饰和蛋白质间相互作用。

生物通推荐原文摘要:

AMPK-Dependent Phosphorylation of GAPDH Triggers Sirt1 Activation and Is Necessary for Autophagy upon Glucose Starvation

Eukaryotes initiate autophagy to cope with the lack of external nutrients, which requires the activation of the nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+)-dependent deacetylase Sirtuin 1 (Sirt1). However, the mechanisms underlying the starvation-induced Sirt1 activation for autophagy initiation remain unclear. Here, we demonstrate that glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase (GAPDH), a conventional glycolytic enzyme, is a critical mediator of AMP-activated protein kinase (AMPK)-driven Sirt1 activation. Under glucose starvation, but not amino acid starvation, cytoplasmic GAPDH is phosphorylated on Ser122 by activated AMPK. This causes GAPDH to redistribute into the nucleus. Inside the nucleus, GAPDH interacts directly with Sirt1, displacing Sirt1’s repressor and causing Sirt1 to become activated. Preventing this shift of GAPDH abolishes Sirt1 activation and autophagy, while enhancing it, through overexpression of nuclear-localized GAPDH, increases Sirt1 activation and autophagy. GAPDH is thus a pivotal and central regulator of autophagy under glucose deficiency, undergoing AMPK-dependent phosphorylation and nuclear translocation to activate Sirt1 deacetylase activity.

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