管坤良教授Cell Research发表新成果

　　

生物通报道  来自加州大学圣地亚哥分校的研究人员证实，Hippo信号通路主要效应器YAP/TAZ通过调节氨基酸信号诱导mTORC1激活促进了细胞生长。这一研究发现发布在11月27日的《细胞研究》（Cell Research）杂志上。

著名华人科学家管坤良（Kun-Liang Guan）教授是这篇论文的通讯作者。管坤良教授主要从事细胞生长调节及肿瘤细胞生物学的信号转导研究。他曾荣获过包括美国“麦克阿瑟天才奖”在内的多项荣誉，现担任美国加州大学圣地亚哥分校（UCSD）药学系教授，浙江大学生命科学研究院共同院长，复旦大学生物医学研究院基因组研究所和分子细胞生物学实验室PI等职务（延伸阅读：管坤良教授Cell发表重要成果 ）。

Hippo信号通路通过LATS1/2介导磷酸化并抑制转录辅激活因子YAP和TAZ，控制了细胞的生长、组织稳态和器官大小。在细胞核中，YAP/TAZ会与转录因子TEADs结合诱导基因表达。LATS依赖性磷酸化作用使得YAP/TAZ滞留于细胞质中并发生降解。YAP/TAZ过度激活可导致过度生长和癌症，但目前对于YAP/TAZ赋予这种细胞生长优势的机制尚不清楚。

免费索取信号通路分析工具Cignal™ Reporter System相关资料

mTORC1是细胞生长一个重要的调控因子，mTORC1的激活状态受到严格调控。研究证实，包括生长因子、营养物质等广泛的信号及压力条件都可以调控mTORC1的活性。大量研究观察发现在癌症中mTORC1频繁过度激活，当前已有一些mTORC1抑制剂在临床上用于治疗某些癌症。氨基酸(AAs)是最有效的mTORC1调控因子之一。一旦进入细胞中，氨基酸主要通过Rag GTPases将mTORC1招募至溶酶体处，从而使得溶酶体上的Rheb能够结合并激活mTORC1。

在这篇文章中，研究人员证实YAP/TAZ在氨基酸诱导的mTORC1激活中发挥至关重要的作用，尤其是在营养物质受限的情况下。机制研究表明，YAP/TAZ是通过转录因子TEAD发挥作用诱导了LAT1表达。高亲和亮氨酸转运蛋白LAT1是由SLC7A5和SLC3A2构成的一个异二聚体。删除YAP/TAZ可破坏LAT1表达，减少亮氨酸吸收。在YAP/TAZ基因敲除细胞中重新表达SLC7A5可以恢复亮氨酸吸收和mTORC1激活。并且SLC7A5基因敲除细胞在表型上与YAP/TAZ基因敲除细胞相似，均显示无法响应氨基酸而激活mTORC1。他们进一步证实，YAP/TAZ通过SLC7A5起作用为细胞提供了竞争性生长优势。

新研究揭示出了YAP/TAZ调控SLC7A5表达及LAT1活性激活mTORC1的机制，这些研究结果为认识YAP/TAZ靶基因促进细胞生长的机制，以及这些有力的生长调控信号通路的互联机制迈出了重要的一步。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The Hippo pathway effectors YAP and TAZ promote cell growth by modulating amino acid signaling to mTORC1

YAP and TAZ are transcriptional co-activators and function as the major effectors of the Hippo tumor suppressor pathway, which controls cell growth, tissue homeostasis, and organ size. Here we show that YAP/TAZ play an essential role in amino acid-induced mTORC1 activation, particularly under nutrient-limiting conditions. Mechanistically, YAP/TAZ act via the TEAD transcription factors to induce expression of the high-affinity leucine transporter LAT1……

管坤良 博士

教育部“****”讲座教授、复旦大学生物医学研究院PI、美国加利福尼亚大学圣迭戈分校教授

1982年获杭州大学生物系学士学位，其后为上海植物生理研究所硕士，1983-1989年于Purdue大学师从Henry Weiner攻读生物化学并获博士学位，其后于该系从事博士后研究。1992,1996, 2000年任密歇根大学生物化学系的助理教授，副教授，正教授，2003-2007任密歇根大学生命科学研究院Halvor N．Christensen教授。2007-至今, 任加利福尼亚大学圣迭戈分校药理学教授. 1995-1999年任国家科学基金细胞生物学组评审员，1997-2002年任期刊“生物化学”编辑，1999-2003年为NIH评委CDF-3组成员。1984年获“农业协会荣誉会员”称号，1998-2003年获MacArthur基金会奖，同年获美国生物化学与分子生物学协会“Schering-Plough奖”和华人生物学家协会“青年科学家奖”，2004年获密歇根大学“优秀教员奖”。 2006年获普渡大学农学院优秀校友奖。现研究方向为细胞生长调节以及肿瘤细胞生物学。