PNAS：抑制肺癌的“分子刹车”

最近，美国索尔克研究所的科学家们，发现了一种分子，它的突变可致使一种常见和致命形式的人类肺癌出现侵袭性的增长。这项新的研究成果，发表在2015年11月2日的《PNAS》，表明EphA2可能是一小部分肺癌的一个新靶标。

　　

生物通报道：最近，美国索尔克研究所的科学家们，发现了一种分子，它的突变可致使一种常见和致命形式的人类肺癌出现侵袭性的增长。

这种酶称为EphA2，通常监管一个负责组织生长的基因。但是索尔克研究小组发现，当EphA2发生突变时，细胞系统可能会失控，并快发发展出肿瘤。这项新的研究成果，发表在2015年11月2日的《PNAS》，表明EphA2可能是一小部分肺癌的一个新靶标，这种肺癌会影响非吸烟者以及吸烟者，是全球癌症相关死亡的首要原因。延伸阅读：中美科学家发现治疗肺癌的“重拳组合”。

本文资深作者、索尔克研究所遗传学教授Inder Verma指出：“有时，在患者肿瘤的基因中有数百个突变，但你不知道它们是疾病的触发因子还是副产品。我们找到了一种新的方法，来识别癌症抑制基因，并了解它们如何能被靶定用于治疗。”

特别是，有两个基因突变已知可刺激肿瘤生长：KRAS和p53。虽然这两个基因已被大量研究，但是它们很难靶向治疗，所以索尔克研究团队决定研究可能监管KRAS和p53的基因。

研究人员将范围缩小到了人类基因组中与细胞信号相关的4700个基因，特别是，能够降低细胞生长和增殖能力的基因。然后，研究小组采用了一种基因筛选技术，快速、高效地检测了这几千个基因对肿瘤发展的影响。在动物模型中，索尔克研究小组发现，其中16个细胞信号相关基因，产生的分子对KRAS基因和p53基因相关的肿瘤，有显著的效果。

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在这16个分子当中，有一个分子特别引人注目：EphA2的酶，最初在索尔克研究所另一个科学家Tony Hunter的实验室被发现。此前，EphA2在肺癌中的意义还不清楚，但研究小组发现，它的缺乏可让KRAS相关肿瘤生长得更积极。

Verma说：“KRAS突变在300天内就会形成肿瘤。但如果没有EphA2，KRAS突变只用一半的时间就可导致肿瘤，大约120到150天。当KRAS突变时，这个分子EphA2，对于抑制肿瘤生长，有一个巨大的作用。”在大约10%到20%的癌症中， KRAS基因突变是一种常见的罪魁祸首，特别是结肠癌和肺癌。

本文第一作者、索尔克研究所研究人员Narayana Yeddula指出：“由于激活EphA2可导致细胞信号和细胞增殖的抑制，我们认为，这种酶可以作为KRAS依赖性肺腺癌的一个潜在药物靶标。”

一个为期10年的国家项目——称为Cancer Genome Atlas，绘制了数百名患者（超过20种不同的癌症）的基因组图谱，并发现了一些相关的基因突变，但这些突变在肺癌（尤其是腺癌，这几乎占所有肺癌的四分之一）中的作用，还没有得到很好的理解。根据Cancer Genome Atlas的数据，索尔克研究小组发现，230名腺癌患者中有54人检测到了EphA2基因突变。该小组还发现，令人惊讶的是，EphA2的缺失，可一条激活通常与癌症相关、促进肿瘤生长的信号通路（称为Hedgehog）。

本研究共同作者、索尔克研究所研究人员Yifeng Xia补充说：“奇怪的是，在携带EphA2突变的人类肺癌患者中，大约百分之8的患者有高的EphA2表达。因此，在某些情况下，EphA2并不抑制肿瘤，并可能是环境依赖性的。因此，在设计新的疗法时，我们需要仔细评估这个分子的功能。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文：
Loss of ephrin receptor A2 cooperates with oncogenic KRasG12D in promoting lung adenocarcinoma, PNAS, www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1520110112