袁钧瑛院士eLife发表新成果

近期，袁钧瑛院士带领的研究小组在国际生命科学领域著名期刊《eLife》发表一项研究成果。这项研究表明，Akt介导的UPS14磷酸化对UPS的调控，可能为生长因子控制总体蛋白内稳态、以及促进PTEN阴性癌细胞的瘤形成，提供了一种共同机制。

　　

生物通报道：现任职于中科院上海有机化学研究所和哈佛医学院的袁钧瑛（Junying Yuan）教授多年从事于细胞凋亡机制的研究，是世界细胞凋亡研究领域的开拓者之一，并且是世界上第一个细胞凋亡基因的发现者。该发现为世界细胞凋亡研究领域奠定了研究基础，引发了世界上众多的实验室从不同的角度开始对细胞凋亡进行系统的研究，也为她当时的研究生导师Horvitz教授获得2002年的诺贝尔奖做出了重要贡献。延伸阅读：袁钧瑛院士JCB：让癌细胞自我毁灭。

近期，袁钧瑛教授带领的研究小组在国际生命科学领域著名期刊《eLife》发表一项题为“Phosphorylation and activation of ubiquitin-specific protease-14 by Akt regulates the ubiquitin-proteasome system”的研究成果。这项研究表明，Akt介导的UPS14磷酸化对UPS的调控，可能为生长因子控制总体蛋白内稳态、以及促进PTEN阴性癌细胞的瘤形成，提供了一种共同机制。

泛素蛋白酶复合体系统（UPS），是真核细胞中一个主要的降解机制，参与了短寿蛋白质以及错误折叠、受损蛋白质的降解。26S蛋白酶体可特异性地靶定和降低与泛素缀合的蛋白质。去泛素化酶（DUBs）对蛋白去泛素化的调控，被公认为是泛素-蛋白酶体系统中一个重要的调节步骤。

USP14，是一种与蛋白酶体可逆相关联的去泛素化酶，可通过修剪蛋白酶体结合底物上的泛素链，而负向调节蛋白酶体的活性。纯化的重组USP14大部分是不活跃的，当它与蛋白酶体联合时可被高度激活。然而，很大一部分的USP14在细胞内存在于一种无蛋白酶体的状态，无蛋白酶体的USP14是否以及如何发挥重要的生理功能，尚不明确。

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Akt是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，也是一种重要的细胞内信号转换器，用于生长因子如胰岛素，参与调节细胞的增殖、代谢、转录、迁移和凋亡。Akt的活性是由PI(3,4,5)P3（磷脂酰肌醇3激酶PI3K的一种脂质产物）调节的。PI（3,4,5）P3的细胞内水平是由磷酸酶（如SHIP1 / 2和PTEN）负调控的。PTEN是一个肌醇磷脂磷酸酶，由人类肿瘤中经常突变的肿瘤抑制基因所编码。已有研究报道称，Akt可介导许多底物的磷酸化，进而调节细胞的增殖、代谢、转录、迁移和凋亡。然而，关于其在UPS中的作用我们却知之甚少，而且Akt和UPS之间的机制联系，也未得以阐明。

在这项研究中，研究人员报道称，在Ser432上Akt介导的USP14磷酸化——通常可将其催化位点阻塞在不活跃的构象中，可在体外和细胞内激活其去泛素化活性。研究人员还表明， USP14磷酸化对于Akt调节蛋白酶体活性、进而全体蛋白质的降解，是至关重要的。

由于Akt可以被许多各种不同的生长因子所激活，处于磷酸肌醇磷酸酶PTEN的负调控之下，因此，研究人员建议，Akt介导的UPS14磷酸化对UPS的调控，可能为生长因子控制全体蛋白质内稳态，以及促进PTEN阴性肿瘤细胞的瘤形成，提供了一种共同机制。

（生物通：王英）

注：袁钧瑛，1982年本科毕业于复旦大学生物系，1989年美国哈佛大学获神经学博士学位，1992-2000，在美国哈佛大学任助理教授，副教授和终身教授，2007年入选美国艺术和科学院院士，2010年入选美国科学促进会会士，2011年入选中组部顶尖****。袁钧瑛教授多年从事于细胞凋亡机制的研究，是世界细胞凋亡研究领域的开拓者之一，并是世界上第一个细胞凋亡基因的发现者。袁钧瑛教授的研究工作多发表在《科学》，《自然》，《细胞》等国际一流杂志上，是国际学术界公认的细胞死亡研究领域里的权威，曾获得各种国际奖项和荣誉11项，曾被诺贝尔奖委员会多次邀请做专题讲座。

生物通推荐原文摘要：
Phosphorylation and activation of ubiquitin-specific protease-14 by Akt regulates the ubiquitin-proteasome system
Abstract: Regulation of ubiquitin-proteasome system (UPS), which controls the turnover of short-lived proteins in eukaryotic cells, is critical in maintaining cellular proteostasis. Here we show that USP14, a major deubiquitinating enzyme that regulates the UPS, is a substrate of Akt, a serine/threonine-specific protein kinase critical in mediating intracellular signaling transducer for growth factors. We report that Akt-mediated phosphorylation of USP14 at Ser432, which normally blocks its catalytic site in the inactive conformation, activates its deubiquitinating activity in vitro and in cells. We also demonstrate that phosphorylation of USP14 is critical for Akt to regulate proteasome activity and consequently global protein degradation. Since Akt can be activated by a wide range of growth factors and is under negative control by phosphoinosotide phosphatase PTEN, we suggest that regulation of UPS by Akt-mediated phosphorylation of USP14 may provide a common mechanism for growth factors to control global proteostasis and for promoting tumorigenesis in PTEN-negative cancer cells.