两篇Science文章：利用细菌治疗癌症

　　

生物通报道  通过将一种特殊的细菌导入到黑色素瘤小鼠的消化道中，芝加哥大学的研究人员提高了小鼠免疫系统攻击肿瘤细胞的能力。这一效益与采用抗PD-L1抗体一类的检查点抑制剂进行治疗相差无几（延伸阅读：以毒攻毒，细菌毒素可抑制癌症 ）。

研究人员在《科学》（Science）杂志上报告称，联合给予口服剂量的细菌及注射抗PD-L1抗体几乎完全消除了肿瘤生长物

研究负责人、芝加哥大学医学和病理学教授Thomas Gajewski博士说：“我们的研究结果明确证实了，特异的肠道细菌在增强免疫细胞对黑色素瘤及有可能许多其他类型肿瘤的反应上，发挥了一种出人意外但极为重要的作用。”

“近年来这一领域认识到了肠道微生物与免疫系统之间的密切联系。研究发现为利用这种联系，通过选择性调节肠道细菌来改善免疫疗法提供了一条新途径。”

Ipilimumab、nivolumab和pembrolizumab等检查点抑制剂对几种肿瘤类型，包括黑色素瘤、肺癌、头颈癌和其他癌症的治疗产生了显著的影响。但只有不到三分之一的少数患者产生强烈的反应。癌症研究人员想知道为什么只获得如此少的利益。

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Gajewski和同事们在他们利用来进行癌症研究的小鼠中发现了一种相似的模式。他们发现，购买自Jackson实验室(JAX)的小鼠往往对移植到皮肤下的小黑色素瘤产生强有力的自发性免疫反应。来自Taconic Biosciences公司的小鼠则只显示很弱的免疫反应。

但当研究人员将两个来源的小鼠放在笼子中一起度过三周时，他们发现共居“完全消除了肿瘤生长的差异，”Gajewski说。这使得他们怀疑，通过共同暴露于各种类型的细菌下，TAC小鼠从JAX小鼠处获得了一些微生物，提高了它们对肿瘤的免疫。

通过收集来自JAX小鼠的粪便物，将其转移到TAC小鼠的胃中，他们证实了自己的猜测。粪便细菌发挥了作用。接受治疗的TAC小鼠随后能够启动强有力的免疫反应，延缓肿瘤生长。相反的过程，即将来自TAC小鼠的细菌转移到JAX小鼠体内则无此影响。

接下来，他们比较了细菌转移对一种检查点抑制剂——抗PD-L1抗体的影响。他们发现导入细菌与用抗PD-L1抗体治疗小鼠一样地有效，均显著减慢了肿瘤生长。结合细菌及抗PD-L1治疗显著改善了肿瘤控制。

因此，他们开始寻找造成不同的特异细菌。通过大规模测试，他们鉴别了来自JAX和TAC小鼠消化道的微生物。尽管两组小鼠有254个细菌分类学家族显示明显差异，只有三组差异显著。

当研究人员测试每组细菌对小鼠免疫系统的影响时，双歧杆菌（Bifidobacterium）凸显了出来。在口服给予细菌的两周内，只接受双歧杆菌的TAC小鼠抗肿瘤T细胞反应显著增高。

只接受双歧杆菌的小鼠显示的肿瘤控制效应与那些接受完全混合物的小鼠相当。且这一效应持久。在双歧杆菌转移后六周TAC小鼠仍然能够启动强有力的免疫反应。

其他的测试显示，双歧杆菌并没有离开肠道。它们似乎通过与漫游的树突状细胞互作触发了免疫反应。这些清除细胞检测并处理潜在的威胁，将它们递呈给T细胞。研究人员怀疑，双歧杆菌移居在肠道的一个区室中。这使得它们能够与树突状细胞相互作用，从而激活杀瘤T细胞。

研究人员指出，可能还有其他的细菌正向或是负向影响了这一过程。他们正在调查可能影响其他免疫疗法的细菌。

此外，在发表于同期Science杂志上的第二项研究中，来自法国古斯塔夫•魯西研究所（Institut Gustave-Roussy）的研究人员发现，抗生素可破坏ipilimumab的抗肿瘤效应。给无菌或抗生素治疗的小鼠补充缺失的微生物可以恢复药物的抗癌效应。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

M. Vétizou et al., “Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota,” Science Express, doi:10.1126/aad1329, 2015.

A. Sivan et al., “Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti–PD-L1 efficacy,” Science Express, doi:0.1126/science.aac4255, 2015.