Science佐证诺奖得主观点：维生素C可抗癌

　　

生物通报道   也许Linus Pauling还真有些道理。几十年前，这位获得诺贝尔奖的化学家在提出支持维生素C可以对抗包括癌症在内的许多疾病这一观点后，被排挤到了医学界的边缘。现在，发表在《科学》（Science）杂志上的一项研究报告称，在小鼠体内维生素C可以杀死携带一种常见致癌突变的肿瘤细胞，遏制肿瘤的生长（延伸阅读：裴端卿最新综述：维生素C与表观遗传调控 ）。

如果这些研究结果在人类身上也成立，研究人员或许找到了一种方法治疗一大批缺乏有效治疗药物的肿瘤。北卡罗来纳大学分子生物学家Channing Der说：“这有可能是每个人都在竭力寻求的问题答案。”这项研究还将令一些寻求维生素C成为一种抗癌药物的研究人员感到高兴。“我受到了鼓舞。或许人们将最终会重视它，”美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所维生素C研究人员Mark Levine说。

自动核酸纯化系统，请索取耶拿相关资料与报价>> >

1971年，Pauling开始与一位曾报道用维生素C成功治疗癌症患者的苏格兰医生合作。但两项分别于70年代末和80年代初在梅奥诊所完成的维生素C丸临床试验均以失败告终，打消了人们对Pauling观点的热情。

之后Levine研究小组的研究表明，必须静脉给予维生素C达到足够高的剂量才能杀死癌细胞。在过去的5年里，一些针对胰腺癌和卵巢癌的小试验暗示，静脉注射维生素C治疗结合化疗可以延长癌症生存期。但一些怀疑论者并不为之所动。Levine说：“早期的失败破坏了氛围。”

几年前，当时是约翰霍普金斯大学研究生的Jihye Yun发现，被KRAS或BRAF基因突变驱动的结肠癌细胞，生成了异常大量的一种跨膜运输葡萄糖蛋白。这一转运蛋白GLUT1供给了细胞生存所需的高水平的葡萄糖。GLUT1还将维生素C的氧化形式，去氢抗坏血酸(DHA)输送到了细胞内，这对癌细胞来说是个坏消息，因为Yun发现DHA可以耗尽细胞内一种吸收自由基的化合物。威尔康奈尔医学院的Lewis Cantley说，如果细胞充满了DHA，由于自由基可以各种方式伤害细胞，研究结果表明了一个“弱点”。

Cantley实验室和合作者们发现，大剂量的维生素C确实可以通过提高自由基水平，转而失活一种葡萄糖代谢必需的酶，耗尽细胞的能量，杀死具有BRAF或KRAS突变的培养结肠癌细胞。随后他们给形成KRAS驱动结肠肿瘤的遗传工程小鼠每日注射了高剂量的维生素C——相当于一个人吃了300个橙子。相比于对照小鼠，维生素C治疗小鼠的结肠肿瘤较少且小。

Cantley期望很快启动临床试验，基于KRAS或BRAF突变及GLUT1的状态来选择癌症患者。“新研究会告诉你哪些人应该获得这一药物，哪些则不应该。”约翰霍普金斯大学癌症遗传学家Bert Vogelstein（Yun在他的实验室发现了这一GLUT1联系）对维生素C治疗感到兴奋，不仅因为它是KRAS突变结肠癌（约占结肠癌病例的40%）的一种可能的治疗方法，还可以治疗KRAS驱动的致命癌症——胰腺癌。“尽管数十年来工业界和学术界付出了极大的努力，投入了上亿美元，一直没有任何的KRAS靶向疗法出现，”Vogelstein说。

其他一些人警告说，在小鼠中看到的效应在人类或许不成立。但由于已知高剂量的维生素C是安全的，加拿大多伦多大学癌症研究人员Vuk Stambolic说：“肿瘤学家可以很快推进至临床。”

Levine指出，有一个缺点是，患者必须要去诊所注射维生素C，最好每隔几天一次，持续数月，因为维生素C看起来要很长时间才会杀死癌细胞。但Cantley认为，有可能可以制成一种在血液中达到高剂量的口服制剂——这或许是让一些公司感兴趣来资助试验的一条途径。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Vitamin C selectively kills KRAS and BRAF mutant colorectal cancer cells by targeting GAPDH

More than half of human colorectal cancers (CRCs) carry either KRAS or BRAF mutations, and are often refractory to approved targeted therapies. We report that cultured CRC cells harboring KRAS or BRAF mutations are selectively killed when exposed to high levels of vitamin C. This effect is due to increased uptake of the oxidized form of vitamin C, dehydroascorbate (DHA), via the GLUT1 glucose transporter. Increased DHA uptake causes oxidative stress as intracellular DHA is reduced to vitamin C, depleting glutathione. Thus, ROS accumulates and inactivates glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase (GAPDH). Inhibiting GAPDH in highly glycolytic KRAS or BRAF mutant cells leads to an energetic crisis and cell death not seen in KRAS and BRAF wild-type cells. High-dose vitamin C impaired tumor growth in Apc/KrasG12D mutant mice. These results provide a mechanistic rationale for exploring the therapeutic use of vitamin C for CRCs with KRAS or BRAF mutations.