天津医科大：肿瘤转移相关的lncRNA

最近，来自天津医科大学和美国达茅斯Geisel医学院的研究人员，在Nature子刊《Scientific Reports》发表的一项研究，深入阐述了肿瘤转移相关lncRNA——MALAT1在调控晚期口腔鳞状细胞癌（OSCC）转移中的作用，从而表明MALAT1是OSCC的一个重要的预后因素和治疗靶标。

　　

生物通报道：晚期口腔鳞状细胞癌（OSCC）患者的预后仍不乐观，更好地了解其背后的机制，对于确定有效的治疗靶标，提高OSCC患者的生存率，是至关重要的。最近，来自天津医科大学和美国达茅斯Geisel医学院的研究人员，在Nature子刊《Scientific Reports》发表题为“Long Non Coding RNA MALAT1 Promotes Tumor Growth and Metastasis by inducing Epithelial-Mesenchymal Transition in Oral Squamous Cell Carcinoma”的研究成果。这项研究深入阐述了肿瘤转移相关lncRNA——MALAT1在调控OSCC转移中的作用，从而表明MALAT1是OSCC的一个重要的预后因素和治疗靶标。天津医科大学附属肿瘤医院的王旭东和张仑，是本文共同通讯作者。

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是最常见的恶性肿瘤之一，每年全球有超过500000例新病例被确诊。口腔鳞状细胞癌（OSCC），是HNSCC的一个子集，其特征在于有高风险的淋巴结转移和局部浸润。尽管根治性手术联合放疗、化疗和靶向治疗，OSCC患者的5年生存率约为50%。因此，找到OSCC的显著预后因素或转移性预测因素以及药物作用靶点，是当务之急。

上皮间质转化（EMT）赋予癌细胞转移特性，促进癌症的迁移、侵袭，和随后的传播，主要特点是钙粘蛋白（E-cadherin）表达的缺失。到目前为止，尚不清楚哪些OSCC患者亚群会发展淋巴或远端转移。最近的研究表明，多种因素，包括NF-κB5、conical Wnt/β-catenin、PI3K/Akt和EGFR信号通路，可能调节EMT过程，并介导癌细胞中的转移级联反应。

长非编码RNA（lncRNA），是一类非蛋白编码的转录本，长度超过200个核苷酸。尽管越来越多的证据，将lncRNA描述为显著的分子标记，参与调节基因表达和肿瘤进展，我们对其在肿瘤转移中的作用，认识是很有限的。最近有研究证明，有几个lncRNA与癌症转移有关，并由致癌或抑癌通路调节。转移相关的肺腺癌转录本1（MALAT1），是一个高度保守的哺乳动物lncRNA，是非编码NEAT2的转录本，专门保留在核小点中，以修改前体mRNA 的加工。延伸阅读：Nature子刊：最新发现3000多个LncRNA。

MALAT-1首次被确定为I期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存预后因素。最近的研究表明，MALAT1水平与食管鳞状细胞癌、胶质瘤、肾细胞癌等的临床分期呈正相关，并作为一个致癌基因。机理研究表明，MALAT1在肾细胞癌和肺癌细胞中是被c-Fos或Sp1转录激活的。另一个MALAT1转录后调控机制（通过miR-101和miR-217 ）存在于在食管癌细胞中，MALAT1的这种转录后沉默，可通过G2/M细胞周期阻滞，显著抑制G2/M细胞的增殖。MALAT1已被证明可调节结肠癌、非小细胞肺癌（NSCLC）、胶质瘤和骨髓瘤中的一些转移相关基因。然而，MALAT1在介导OSCC转移中的作用，还没有得到很好的研究。

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这项研究旨在阐明转移相关lncRNA——MALAT1，在OSCC中的临床及生物学意义。通过实时定量PCR，研究人员发现，与正常口腔黏膜组织相比，MALAT1在OSCC组织中是高表达的。MALAT1可作为OSCC患者的一个新的预后因素。通过小干扰RNA（siRNA）敲除OSCC细胞株TSCCa和Tca8113中的MALAT1时，研究人员发现，它是维持上皮间质转化（EMT）所介导的细胞迁移和侵袭所必需的。

Western blot和免疫荧光染色显示，MALAT1敲除可显著抑制N-cadherin和波形蛋白的表达，而在体外诱导E-cadherin的表达。同时，β-catenin和NF-κB在细胞核和细胞质的水平减弱，而升高的MALAT1水平可引发β-catenin和NF-κB的表达。更重要的是，靶定MALAT1可抑制TSCCA细胞诱导的移植瘤生长。

因此，这些结果深入阐述了MALAT1在调控OSCC转移中的作用，从而表明，MALAT1是OSCC的一个重要的预后因素和治疗靶标。

（生物通：王英）
注：王旭东，天津医科大学附属肿瘤医院颌面耳鼻咽喉头颈肿瘤科(头颈一科)主任医师、行政副主任、教授、硕士生导师。通晓头颈专业的基础理论、国内外发展的最新动态及趋势，熟练掌握头颈部肿瘤的诊治规范及各种外科术式，外科专业技术娴熟，注重功能外科、整形修复手术及肿瘤的综合治疗。参与《新编头颈肿瘤学》、《简明肿瘤学》、《肿瘤手术学》等多部专业论着的编写和编译。以第一作者、通讯作者在国内外杂志上发表文章数十篇。

张仑，医学博士，主任医师，天津医科大学附属肿瘤医院颌面耳鼻喉头颈肿瘤科主任，天津医科大学肿瘤学博士生导师。兼任中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员；中国抗癌协会头颈肿瘤外科专业委员会常务委员；《中华现代耳鼻喉科学杂志》、《中华颅底外科杂志》、《中国肿瘤临床》等学术杂志编委。1985年毕业于天津医科大学临床医学系获得医学学士学位；1988年毕业于天津医科大学研究生院获得医学硕士学位，2009年毕业于天津医科大学研究生院获得肿瘤学博士学位。

生物通推荐原文摘要：
Long Non Coding RNA MALAT1 Promotes Tumor Growth and Metastasis by inducing Epithelial-Mesenchymal Transition in Oral Squamous Cell Carcinoma
Abstract：The prognosis of advanced oral squamous cell carcinoma (OSCC) patients remains dismal, and a better understanding of the underlying mechanisms is critical for identifying effective targets with therapeutic potential to improve the survival of patients with OSCC. This study aims to clarify the clinical and biological significance of metastasis-associated long non-coding RNA, metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1 (MALAT1) in OSCC. We found that MALAT1 is overexpressed in OSCC tissues compared to normal oral mucosa by real-time PCR. MALAT1 served as a new prognostic factor in OSCC patients. When knockdown by small interfering RNA (siRNA) in OSCC cell lines TSCCA and Tca8113, MALAT1 was shown to be required for maintaining epithelial-mesenchymal transition (EMT) mediated cell migration and invasion. Western blot and immunofluorescence staining showed that MALAT1 knockdown significantly suppressed N-cadherin and Vimentin expression but induced E-cadherin expression in vitro. Meanwhile, both nucleus and cytoplasm levels of β-catenin and NF-κB were attenuated, while elevated MALAT1 level triggered the expression of β-catenin and NF-κB. More importantly, targeting MALAT1 inhibited TSCCA cell-induced xenograft tumor growth in vivo. Therefore, these findings provide mechanistic insight into the role of MALAT1 in regulating OSCC metastasis, suggesting that MALAT1 is an important prognostic factor and therapeutic target for OSCC.