华人学者Cancer Cell揭示癌症代谢新机制

【字体: 时间:2015年11月10日 来源:生物通

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  由俄亥俄州立大学综合癌症中心- Arthur G. James癌症医院与Richard J. Solove研究所(OSUCCC - James)的研究人员领导的一项新研究,发现了癌细胞利用来生成脂质的一个关键信号通路,其通过整合致癌信号,燃料利用率和脂质合成,支持了细胞分裂和快速的肿瘤生长。

  

生物通报道  由俄亥俄州立大学综合癌症中心- Arthur G. James癌症医院与Richard J. Solove研究所(OSUCCC - James)的研究人员领导的一项新研究,发现了癌细胞利用来生成脂质的一个关键信号通路,其通过整合致癌信号,燃料利用率和脂质合成,支持了细胞分裂和快速的肿瘤生长。

研究人员在这一信号通路中鉴别出了一个至关重要的分子,如果阻断这一分子或可抑制癌细胞生成脂质,减慢肿瘤生长。这种方法有可能成为治疗致命的脑癌——多形性胶质母细胞瘤和其他恶性肿瘤的一种新策略。这一研究发现还有可能对存在脂质代谢失调的其他代谢性疾病,如动脉粥样硬化、肥胖及糖尿病的治疗造成重要的影响。

该研究发现,表皮生长因子受体(EGFR)激活,引起葡萄糖摄取增加,导致了SCAP分子发生化学改变(延伸阅读:中国医学科学院王琳芳院士Nature子刊发表癌症新文章 )。这使得SCAP能够运输第二种分子SREBP,导致调控脂质生成和摄取的一些基因激活。SREBPs是调控脂质代谢的关键蛋白。

研究人员将他们的研究发现发布在11月9日的《癌细胞》(Cancer Cell)杂志上。

课题领头人、OSUCCC – James放射肿瘤学助理教授郭德亮(Deliang Guo,音译)说:“我们的研究结果揭示出了在肿瘤形成过程中葡萄糖在控制脂质合成中所起的一种从前未知的、至关重要的作用。”

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“我们揭示了葡萄糖通过特异的SREBP信号通路驱动肿瘤生长背后的机制。这对于未来的抗癌药物开发活动而言是一个重要的研究发现。”在这项研究中,郭德亮和同事们利用了各种人类癌细胞系和一种胶质母细胞瘤动物模型。研究发现包括:
 
•EGFR激活增加了葡萄糖摄取,促进SCAP发生一种称作为N-糖基化的翻译后改变;

• N-糖基化触动SCAP/SREBP从内质网移动到高尔基体,随后激活SREBP及与脂质生成相关的一些基因。

• 在动物模型中阻断SCAP糖基化可抑制胶质母细胞瘤生成。

郭德亮说:“我们的研究数据解释了,癌细胞响应肿瘤微环境严酷的营养变化并生存下来的潜在分子机制。”

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

Glucose-Mediated N-glycosylation of SCAP Is Essential for SREBP-1 Activation and Tumor Growth

Tumorigenesis is associated with increased glucose consumption and lipogenesis, but how these pathways are interlinked is unclear. Here, we delineate a pathway in which EGFR signaling, by increasing glucose uptake, promotes N-glycosylation of sterol regulatory element-binding protein (SREBP) cleavage-activating protein (SCAP) and consequent activation of SREBP-1, an ER-bound transcription factor with central roles in lipid metabolism. Glycosylation stabilizes SCAP and reduces its association with Insig-1, allowing movement of SCAP/SREBP to the Golgi and consequent proteolytic activation of SREBP. Xenograft studies reveal that blocking SCAP N-glycosylation ameliorates EGFRvIII-driven glioblastoma growth. Thus, SCAP acts as key glucose-responsive protein linking oncogenic signaling and fuel availability to SREBP-dependent lipogenesis. Targeting SCAP N-glycosylation may provide a promising means of treating malignancies and metabolic diseases.

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