管坤良教授Cell点评关键致癌途径

　　生物通报道：近二十年来，科学家们通过多个模式生物研究发现了一种称为Hippo的信号途径，最初人们在果蝇中发现，Hippo信号传导通过协调细胞增殖和细胞凋亡，起到控制细胞数量和器官大小的作用。后来有研究证明这条信号通路还能够调控干细胞更新及组织再生，特别是与癌症发生密切相关。

近期管坤良教授与来自复旦大学和浙江大学的两位学者，发表了题为“Hippo Pathway in Organ Size Control, Tissue Homeostasis, and Cancer”的研究综述，介绍了Hippo途径在控制器官大小，组织平衡，以及癌症发生发展中的重要作用，并概述了近年来这一领域的一些重要进展。

专访管坤良：身边的人，身边的学术环境

Hippo信号通路是一条存在果蝇和哺乳动物体内的，对调节器官发育和维持组织稳定性具有关键作用的保守信号信号通路。研究发现该信号通路主要通过抑制细胞增殖、促进细胞凋亡来实现调节器官发育和维持组织稳定性的作用。Hippo通路由上游调节分子、核心分子、主要效应分子Yorkie (Yki) 3部分组成，主要元件及主要功能见下：

Drosophila	Mammals	Major Functions in Hippo Pathway
Hippo (Hpo)	MST1/2	Phosphorylates LATS1/2, MOB1, and SAV1, leading to LATS1/2 activation
Salvador (Sav)	SAV1	Interacts with MST1/2, promotes phosphorylation of LATS1/2 by MST1/2
Warts (Wts)	LATS1/2	Phosphorylates and inactivates YAP/TAZ
Mats	MOB1A/B	Scaffold protein of LATS1/2
Yorkie (Yki)	YAP/TAZ	Transcription co-activator, major effector of the Hippo pathway
Scalloped (Sd)	TEAD1-4	Transcription factors that mediate the effect of YAP/TAZ
Tgi	VGLL4	Competes with YAP/TAZ for TEADs, inhibits YAP/TAZ functions
misshapen (Msn)	MAP4K4/6/7	Phosphorylates and activates LATS1/2
Merlin (Mer)	Merlin/NF2	May form a complex and mediates upstream signals (from plasma membrane) to MST1/2; NF2 may bring LATS1/2 to plasma membrane and facilitate its activation by MST1/2
Kibra	KIBRA
Expanded (Ex)	FRMD6?
	AMOT	Sequesters YAP/TAZ to cell junctions, binding and indirectly activating LATS1/2; a substrate of LATS1/2

Hippo途径与癌症

2007年，美国约翰霍普金斯的研究人员发现一种控制从昆虫到人类的动物器官尺寸的化学链反应可能决定了正常生长和癌症之间的差异。这篇发表在Cell杂志上的研究描述了当这个反应链被干扰时，器官如何失控生长并发生癌变。

文章作者潘多佳（Duojia Pan，音译）解释说，这个链反应就好像多米诺骨牌一样，叫做Hippo途径，它将一根单独的化学基团添加到一个绰号叫做Yap的蛋白质上。一个好消息就是可能所有的器官上涨都能够简化成Yap蛋白上的这种单一的化学事件，由此研究人员可能找到了癌症治疗的一个新靶标。

此后越来越的研究表明Hippo途径与癌症密切相关，如2014年，国内中科院季红斌研究组和张雷研究组合作揭示了Hippo通路效应分子YAP是调控肺腺鳞癌转分化的重要分子并阐明其分子机理。

他们发现YAP表达及定位在人和小鼠的肺腺癌和肺鳞癌中呈显著差异。利用肺腺鳞癌转分化的小鼠模型进行功能研究发现，抑制YAP表达会加速肺腺癌向肺鳞癌的转分化；相反地，YAP的持续性激活显著抑制这一过程。机制研究表明，LKB1的缺失导致肺腺癌中YAP的激活，YAP活化后上调ZEB2的表达，进而抑制鳞癌谱系基因DNp63的转录。而在肺腺鳞癌转分化过程中，YAP的失活导致ZEB2表达的下调，进而引起DNp63转录的去抑制，DNp63的表达最终开启肺腺鳞癌转分化相关的一系列程序。

Gene	Alteration	Cancer type
NF2	mutation or deletion	mesothelioma neurofibromatosis type 2 (schwannoma, meningioma)
LATS1/2	gene fusion (LATS1-PSEN1)	mesothelioma
	LATS2 deletion	mesothelioma
	LATS1/2 mutations	sporadic in different cancers
YAP	amplification	hepatocellular carcinoma medulloblastoma esophageal squamous cell carcinoma
	mutation (R331W)	lung adenocarcinoma
	gene fusion (YAP-TFE3, YAP-ESR1, YAP- C11orf95, and YAP-MAMLD1)	epithelioid hemangioendothelioma luminal breast cancer ependymal tumors
	deletion	hematological cancer
TAZ	gene fusion (TAZ-CAMTA1 and TAZ-FOSB)	epithelioid hemangioendothelioma
GNAQ/GNA11	activating mutation	uveal melanoma

此外，该综述还提出来一系列Hippo途径的相关问题，相当精彩，值得深度。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Hippo Pathway in Organ Size Control, Tissue Homeostasis, and Cancer

Two decades of studies in multiple model organisms have established the Hippo pathway as a key regulator of organ size and tissue homeostasis. By inhibiting YAP and TAZ transcription co-activators, the Hippo pathway regulates cell proliferation, apoptosis, and stemness in response to a wide range of extracellular and intracellular signals, including cell-cell contact, cell polarity, mechanical cues, ligands of G-protein-coupled receptors, and cellular energy status. Dysregulation of the Hippo pathway exerts a significant impact on cancer development. Further investigation of the functions and regulatory mechanisms of this pathway will help uncovering the mystery of organ size control and identify new targets for cancer treatment.