北大邓宏魁教授Cell发布细胞重编程研究重大成果

　　

生物通报道  来自北京大学的研究人员报告称，确定了胚外内胚层(extraembryonic endoderm，XEN)样状态是化学重编程早期的一个中间状态。他们通过以XEN样状态作为指标更精细优化每一个步骤的重编程条件，采用一些促进剂大大提高了化学重编程的效率。这一重要的研究成果发布在12月10日的《细胞》（Cell）杂志上。

北京大学的邓宏魁（Hongkui Deng）教授及助理研究员赵扬(Yang Zhao)博士是这篇论文的共同通讯作者。邓宏魁教授自2000年在北京大学建立细胞分化与干细胞研究室，主要进行干细胞增殖分化的分子机理以及抗体工程等方面的研究。在Science、Cell stem cell等杂志上发表一系列重要的研究成果，并担任Cell杂志的编委。

卵母细胞核移植，转基因传递或化合物处理等方法均可诱导体细胞生成多能干细胞。邓宏魁教授课题组在2013年率先证实了化学方法诱导重编程，他们利用包含7个小分子的鸡尾酒成功诱导小鼠体细胞生成了多能干细胞。化学重编程为研究多能性和细胞命运重编程提供了一个全新范式（延伸阅读：北京大学邓宏魁教授Science突破性重编程技术 ）。此外，由于小分子可以透过细胞，容易操作，它们不会整合到染色体中，且效应可逆，这种化学策略在细胞命运操控中显示出前景。因此，化学方法诱导的多能干细胞在细胞治疗、疾病建模和药物发现中可能具有许多的优点。

到目前为止，在利用转录因子Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc（OSKM）诱导重编程的实验中，研究人员已广泛地研究了重编程过程的分子线路图。以往的研究报道，在重编程过程中主要分两波诱导了基因表达和表观遗传状态改变。间质上皮转化(MET)介导了OSKM诱导的早期重编程，而Sox2启动了决定性的晚期重编程。此外，有研究报道在细胞命运从体细胞转变为多能细胞的过程中一种原条（primitive streak）样状态是过渡状态。

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由于化学重编程是近年来才确立的方法，对于小分子诱导重编程过程相对知之甚少。尤其是，有研究表明在化学重编程中利用的小分子鸡尾酒没有直接激活经典重编程因子Oct4、 Sox2、Klf4和 c-Myc。因而引发了人们的兴趣猜测OSKM和化学方法诱导的重编程之间的相似和差异之处。化学方法一个主要的优点在于可以微调小分子的浓度、持续时间、结构和组合，为在重编程每个阶段更精细地操控化学方法诱导的多能干细胞(CiPSC)生成提供了机会。因此，确定关键分子时间和中间细胞状态，使得能够基于每个重编程阶段的标志物来微调小分子及培养条件，将有助于大大提高重编程效率。

现在，北京大学的研究人员证实早期形成XEN样细胞及晚期从XEN样细胞转变为CiPSCs是化学重编程的必要条件，这一独特的线路与转录因子诱导重编程的信号通路截然不同。并且，通过XEN状态以分步方式精确操控细胞命运转变，使得研究人员鉴别出了一些小分子促进剂，建立了一个强大的化学重编程系统，相比以往报道的实验方法将产量提高了1,000倍。这些研究结果证实了，化学重编程是一种有前景的操控细胞命运的方法。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

A XEN-like State Bridges Somatic Cells to Pluripotency during Chemical Reprogramming

Somatic cells can be reprogrammed into pluripotent stem cells (PSCs) by using pure chemicals, providing a different paradigm to study somatic reprogramming. However, the cell fate dynamics and molecular events that occur during the chemical reprogramming process remain unclear……

作者简介：

邓宏魁

北京大学生命科学学院教授 长江特聘教授

1980－1984年 武汉大学，学士；1984－1987年 上海第二医科大学，硕士；1990－1995年 美国加州大学洛杉矶分校（UCLA），博士

研究方向：1. 干细胞自我更新及定向分化的分子调控；2. 研究宿主蛋白与艾滋病病毒和肝炎病毒相互作用的分子机制；3. 运用化学遗传学的手段，寻找靶点，筛选针对肿瘤干细胞的抗癌药物及抗病毒的新药；4. 通过遗传修饰的手段建立疾病动物模型

赵扬

1999年至2003年就读于北京大学生命科学学院，获学士学位。期间，辅修计算机科学与技术。2009年获北京大学生命科学学院细胞生物学专业博士学位。2010年至2013年在北京大学生命科学院做博士后。现任教北京大学医学部基础医学院。在《科学》、《细胞》、《细胞•干细胞》等国际权威杂志上攻发表论文10余篇。