上海交大刘军副教授Nature Medicine发布帕金森病新文章

【字体: 时间:2015年12月02日 来源:生物通

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  来自美国凯斯西储大学、上海交通大学医学院等处的研究人员证实,帕金森病相关突变VPS35通过回收利用DLP1复合物导致了线粒体功能障碍。这一重要的研究发现发布在11月30日的《自然医学》(Nature Medicine)杂志上。

  

生物通报道  来自美国凯斯西储大学、上海交通大学医学院等处的研究人员证实,帕金森病相关突变VPS35通过回收利用DLP1复合物导致了线粒体功能障碍。这一重要的研究发现发布在11月30日的《自然医学》(Nature Medicine)杂志上。

上海交通大学医学院瑞金医院神经内科的张军(Jun Liu)副教授,及凯斯西储大学的Zhu Xiongwei教授和Xinglong Wang博士是这篇论文的共同通讯作者。张军副教授目前主要进行着帕金森病等神经变性疾病的生物学标记物和发病机制的研究,以期对相关疾病进行早期诊断和治疗。

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是发生于中老年人的慢性神经系统退行性疾病,主要病理变化是黑质致密部腹侧多巴胺(DA)神经元变性死亡,纹状体DA减少,其临床特征是静止性震颤、肌强直、少动和姿势障碍(延伸阅读:Cell发现帕金森病新疗法 )。

以往的研究表明,帕金森病与遗传因素、环境因素、年龄因素、免疫功能异常、细胞凋亡、线粒体异常、氧化应激反应、泛素蛋白酶体系功能障碍等有关。脑组织约占全身体重的2%,但耗氧量很大,约占整个人体的20%;而脑组织约半数能量都用于兴奋细胞的Na+-K+-ATP酶。为满足这种能量需求,中枢神经系统需要大量线粒体的装配。而线粒体是细胞能量代谢中心,同时也参与细胞凋亡的启动,其主要功能是通过电子传递和氧化磷酸化反应,产生ATP,为细胞和组织提供能量。另外,如果线粒体呼吸链损伤,可产生氧自由基,引起氧化应激反应,造成细胞损伤和ATP生成减少。正是因为线粒体对中枢神经系统功能的重要性。目前,越来越多地研究着眼于关注线粒体功能障碍与帕金森病之间的关系。

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空泡分选蛋白35(Vps35)是膜转运复合体Retromer的核心成分,负责分选识别需要转运的膜蛋白受体,将其从内体向反面高尔基体管网状结构(TGN)逆向转运,这种逆向运输作用使这些蛋白受体在细胞中可以重复再利用,防止其被运送到溶酶体降解,保证了细胞内的代谢平衡。Vps35从简单的单细胞真核生物到人类均具有高度保守性,其功能对于基本的细胞生理活动不可或缺。Vps35基因是第三个被发现与帕金森病密切相关的常染色体显性基因。但目前对于VPS35突变导致神经退行性变的机制仍不清楚。

在这篇新文章中,研究人员证实在体外培养神经元、体内小鼠黑质神经元,及来自携带VPS35D620N突变帕金森病患者的人类成纤维细胞中,与帕金森病相关的VPS35突变均造成了线粒体破裂和细胞死亡。通过抑制线粒体分裂可以阻止VPS35诱导的线粒体缺陷及神经元功能障碍。VPS35突变体显示与DLP1的互作增加,通过线粒体来源囊泡将复合物运输至溶酶体处进行降解促进了线粒体DLP1复合物周转。值得注意的是,氧化应激可以增进VPS35-DLP1 互作,研究人员也在散发帕金森病病例的大脑中发现了VPS35-DLP1互作增加。

这些结果揭示出了VPS35参与线粒体分裂的一个新细胞机制,线粒体分裂失调有可能与家族及散发帕金森病发病机制有关联。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

Parkinson's disease–associated mutant VPS35 causes mitochondrial dysfunction by recycling DLP1 complexes

Mitochondrial dysfunction represents a critical step during the pathogenesis of Parkinson's disease (PD), and increasing evidence suggests abnormal mitochondrial dynamics and quality control as important underlying mechanisms. The VPS35 gene, which encodes a key component of the membrane protein–recycling retromer complex, is the third autosomal-dominant gene associated with PD. However, how VPS35 mutations lead to neurodegeneration remains unclear. Here we demonstrate that PD-associated VPS35 mutations caused mitochondrial fragmentation and cell death in cultured neurons in vitro……

作者简介:

刘军

男,主任医师,副教授,神经内科副主任,硕士生导师。上海交通大学医学院神经病学博士,美国华盛顿大学医学院(University of Washington School of Medicine)博士后。自1996年以来主要从事神经科的临床和研究工作,2005年和2008年先后以访问学者、博士后身份在美国华盛顿大学医学院从事神经变性疾病的相关研究,现为美国神经科学学会会员。目前主持国家自然科学基金(面上项目)、上海市自然科学基金、上海市浦江人才计划、上海交通大学医学院新****等4项研究及人才项目,参加数项“973”计划、“863”计划及市部级研究项目。先后在国际高等级杂志发表了多篇论文,并多次获得中华医学科技奖、教育部自然科学奖等国家、部、市级奖项。

对神经科疾病的诊治已积累了相当的经验,尤其在帕金森病、肌张力障碍等疾病的早期诊断和治疗方面有了较深的造诣。目前主要进行着帕金森病等神经变性疾病的生物学标记物和发病机制的研究,以期对相关疾病进行早期诊断和治疗。

 

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