武汉大学郭德银研究组揭示抑癌基因Pten的抗病毒功能与机制

　　

   在国家重大科学研究计划和国家自然科学基金的支持下，武汉大学生命科学学院与基础医学院郭德银研究组揭示了人类重要抑癌蛋白PTEN不仅具有抗肿瘤功能，还在抗病毒先天免疫中发挥关键作用，相关结果以“The tumor suppressor PTEN has a critical role in antiviral innate immunity”为题于2015年12月21日在《自然》子刊Nature Immunology在线发表（论文链接：论文链接：http://www.nature.com/ni/journal/vaop/ncurrent/full/ni.3311.html）。

   先天免疫（又称天然免疫或者固有免疫）为机体抵御病毒等病原体感染的第一道防线，其能够迅速广谱地对病原体进行识别与免疫反应，并协助调节与激活适应性免疫反应（又称获得性免疫），因此在抗病原微生物感染与抗肿瘤免疫方面发挥着关键作用。

   近二十年来，先天免疫特别是I型干扰素反应信号通路一直是生物医学领域的研究热点，并不断取得新的突破，但是我们对其调控机制的了解仍然不够十分清楚。Pten是十余年前发现的重要抗肿瘤基因，其突变或功能缺陷与多种肿瘤的发生直接相关，包括乳腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、前列腺癌、白血病、肺癌、肝癌等，但其是否在机体抗病毒免疫方面发挥作用则完全不清楚。

   这项研究发现，PTEN蛋白在抗病毒先天免疫中具有关键性作用，其通过调控决定I型干扰素产生的关键转录因子IRE3发挥抗病毒免疫功能。过去对IRF3调控的了解是，IRF3通过二聚化和磷酸化激活后进入细胞核，以启动干扰素与相关抗病毒基因的表达。

   研究人员也发现IRF3还存在磷酸化失活位点，该位点磷酸化之后IRF3入核受阻，但PTEN作为磷酸酯酶能够对该位点进行去磷酸化，使IRF3重新获得入核能力，因此该研究加深了对于先天免疫精细的正向和负向磷酸化调控的了解。

   该研究还进一步发现，PTEN缺失的细胞对病毒感染的敏感性显著增加，干扰素敏感的溶瘤病毒在PTEN缺失的肿瘤细胞中复制效率很高，并能够引起肿瘤细胞凋亡或裂解，因此该研究为PTEN缺失的肿瘤治疗提供了理论依据，并表明细胞抗病毒和抗肿瘤免疫之间具有紧密的交互联系。该项研究对于深入了解细胞抗病毒机制和发展新的抗病毒、抗肿瘤策略具有重要意义。

原文摘要：

The tumor suppressor PTEN has a critical role in antiviral innate immunity

The gene encoding PTEN is one of the most frequently mutated tumor suppressor–encoding genes in human cancer. While PTEN's function in tumor suppression is well established, its relationship to anti-microbial immunity remains unknown. Here we found a pivotal role for PTEN in the induction of type I interferon, the hallmark of antiviral innate immunity, that was independent of the pathway of the kinases PI(3)K and Akt. PTEN controlled the import of IRF3, a master transcription factor responsible for IFN-β production, into the nucleus. We further identified a PTEN-controlled negative phosphorylation site at Ser97 of IRF3 and found that release from this negative regulation via the phosphatase activity of PTEN was essential for the activation of IRF3 and its import into the nucleus. Our study identifies crosstalk between PTEN and IRF3 in tumor suppression and innate immunity.