Nature子刊：首次大规模调查12种癌症类型遗传易感性

　　

生物通报道  研究人员很早就知道，患癌的风险一小部分是可遗传的，一些遗传性基因错误在某些肿瘤中非常重要，在其他的肿瘤中则没那么重要。

在一项新分析中，研究人员阐明了12种癌症类型中的这些遗传因素——显示出了一种惊人的胃癌遗传元件，对某些类型的突变对众所周知的乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2的影响提供了必要的明确说明。

这项研究发布在12月22日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

这篇论文的资深作者是华盛顿大学McDonnell基因组研究所助理主任、医学副教授丁莉（Li Ding）博士。丁莉博士早年毕业于复旦大学，博士毕业于美国犹他大学，曾在斯坦福大学生物化学系从事博士后研究（延伸阅读：知名华人女科学家丁莉Nature Medicine发布癌症研究重要成果）。

丁莉博士曾成功领导了肺腺癌的基因组学研究，并鉴定出导致肺癌的关键基因和通路。她还与其他同事一起分析了一位白血病患者的肿瘤和皮肤基因组，这也是第一个完全测序并分析的癌症基因组。丁莉博士于2014年入选汤森路透评选的全世界17位最具影响力的科学家之一。此前，汤森路透公布的2012年度最热门科学家中，丁莉博士就榜上有名。

研究人员分析了收录在癌症基因组图谱计划中4000多个癌症病例的遗传信息。

丁莉说：“一般说来，我们知道卵巢癌和乳腺癌有一个显著遗传元件，其他的，如急性髓性白血病和肺癌，则有着较小的遗传性基因贡献。但这是第一次大规模地查明基因罪魁祸首或甚至负责癌症易感性的真正突变。”

新信息对于改善现有癌症风险遗传测试方法的准确度，及最终扩展针对更多种类肿瘤的可用测试具有重要意义。

以往的癌症基因组研究都是比较来自患者健康组织和同一患者肿瘤的测序数据。这些研究揭示出了存在于肿瘤中的突变，帮助研究人员鉴别了有可能在癌症中起作用的重要基因。但这类分析不能区别出生时就存在的遗传性突变和在整个生命过程中获得的突变。

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为了帮助梳理癌症的遗传元件，新研究增加分析了包含“生殖系”信息的患者正常细胞的测序数据。患者的生殖系是指自双亲处得到的遗传信息。这一层新信息提供了患者出生时基因的一个遗传基线，可以揭示出是否已经存在癌症相关突变。

在他们分析的所有癌症病例中，研究人员寻找了已知与癌症相关的一些基因中的罕见生殖系突变。如果这些基因中来自父母一方的一个拷贝的基因在出生时已经突变，来自父母另一方第二个正常的拷贝往往会补偿这一缺陷。但具有这样突变的个体会更容易遭受所谓的“二次打击。”随着他们年龄的增长，剩余正常拷贝的基因有着较高的风险形成突变。

丁莉说：“我们在肿瘤中寻找了生殖系突变。但仅仅是存在这些突变还不够，它们必须在肿瘤中富集——以较高频率存在。如果一种突变存在于生殖细胞中，并在肿瘤中扩大，有着很高的可能性它在这种癌症中起作用。”

下接：最热门华人女科学家Nature子刊发布癌症重要成果

生物通推荐原文摘要：

Patterns and functional implications of rare germline variants across 12 cancer types

Large-scale cancer sequencing data enable discovery of rare germline cancer susceptibility variants. Here we systematically analyse 4,034 cases from The Cancer Genome Atlas cancer cases representing 12 cancer types. We find that the frequency of rare germline truncations in 114 cancer-susceptibility-associated genes varies widely, from 4% (acute myeloid leukaemia (AML)) to 19% (ovarian cancer), with a notably high frequency of 11% in stomach cancer. Burden testing identifies 13 cancer genes with significant enrichment of rare truncations, some associated with specific cancers (for example, RAD51C, PALB2 and MSH6 in AML, stomach and endometrial cancers, respectively). Significant, tumour-specific loss of heterozygosity occurs in nine genes (ATM, BAP1, BRCA1/2, BRIP1, FANCM, PALB2 and RAD51C/D). Moreover, our homology-directed repair assay of 68 BRCA1 rare missense variants supports the utility of allelic enrichment analysis for characterizing variants of unknown significance. The scale of this analysis and the somatic-germline integration enable the detection of rare variants that may affect individual susceptibility to tumour development, a critical step toward precision medicine.