Nature发布癌症里程碑论文

　　

生物通报道  在一项里程碑式研究中，来自Broad研究所和麻省总医院的研究人员揭示了一个全新的癌症生物学机制。通过研究携带异柠檬酸脱氢酶(IDH)基因突变的脑肿瘤，研究小组揭示出一些有关基因组自身如何折叠的指令发生了不同寻常的改变。

这些改变瞄准了基因组中一些称作为绝缘子（insulators）的关键区域，绝缘子在物理上阻止了一个区域的基因与相邻区域中的控制开关及基因互作。当这些绝缘子在IDH突变肿瘤中失控时，它们会让一种强有力的生长因子基因落入一个总是开启的基因开关控制之下，形成一个强大的促癌组合。研究结果指出了一个有可能也驱动了其他癌症形式的一般过程。相关论文发布在12月23日的《自然》（Nature）杂志上。

论文资深作者、Broad研究所成员、麻省总医院病理学教授Bradley Bernstein说：“这是一个全新的致癌机制，我们认为它不止适用于脑瘤，还有其他的癌症形式。人们普遍认为致癌基因可由DNA序列改变异常激活。但在这种情况下，我们发现基因组折叠方式发生改变开启了一种致癌基因。”

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当从一端向另一端延伸时，人类基因组的测量长度可达到约6.5英尺。尽管它是由一些较小的、不同的片段（染色体）构成，当前公认基因组片段是在三维空间中错综复杂地折叠在一起，使得它们能够紧密地纳入到细胞的微小范围内。不只是包装，这些基因组折叠还包含一系列的物理环，就像系住的鞋带环一样，让遥远的基因和基因控制开关更为靠近。

通过构建这些环（总共大约有1万个这样的环），基因组利用它们来调控了功能。“人们越来越清楚地认识到，基因组的功能单位并不是染色体或甚至是基因，而是这些环状结构域，它们在物理上与相邻环结构域分开并由此隔绝，”Bernstein说（延伸阅读：上海交大Cell发表CRISPR/Cas9新文章 ）。

但Bernstein的研究小组并没有着手研究基因组的这种高阶包装。转而，他们试图在分子水平上更深入地了解胶质瘤，包括高度侵袭性形式胶质母细胞瘤。在过去的20年里这些通常无法治愈的恶性肿瘤在治疗方面取得的进展相对较小。为了解开这些肿瘤的生物学，Bernstein和同事们梳理了大量来自近年癌症基因组计划，包括癌症基因组图谱（TCGA）的数据。他们在IDH突变肿瘤中发现了一种不同寻常的倾向：当生长因子基因PDGFRA开启时，距离遥远的一个基因FIP1L1也会开启。当PDGFRA关闭时，FIP1L1也会关闭。

“这真的很奇怪，因为我们在其他情况下没看到这种基因表达标签——我们在无IDH突变的胶质瘤中没看到它，”Bernstein说。

使得这一标签突显出来的是讨论中两个基因定位在不同基因组环，被一个绝缘子隔离。就像鞋带环在中心结处聚集到一起，基因组中的两个绝缘子彼此结合，形成一个环。这些绝缘子通过多个蛋白的作用连接在一起，这些蛋白结合了基因组的特定区域——CTCF位点。

下接：Nature重要发现：揭示全新致癌机制

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Insulator dysfunction and oncogene activation in IDH mutant gliomas

Gain-of-function IDH mutations are initiating events that define major clinical and prognostic classes of gliomas1, 2. Mutant IDH protein produces a new onco-metabolite, 2-hydroxyglutarate, which interferes with iron-dependent hydroxylases, including the TET family of 5′-methylcytosine hydroxylases3, 4, 5, 6, 7. TET enzymes catalyse a key step in the removal of DNA methylation8, 9. IDH mutant gliomas thus manifest a CpG island methylator phenotype (G-CIMP)10, 11, although the functional importance of this altered epigenetic state remains unclear. Here we show that human IDH mutant gliomas exhibit hypermethylation at cohesin and CCCTC-binding factor (CTCF)-binding sites, compromising binding of this methylation-sensitive insulator protein. Reduced CTCF binding is associated with loss of insulation between topological domains and aberrant gene activation. We specifically demonstrate that loss of CTCF at a domain boundary permits a constitutive enhancer to interact aberrantly with the receptor tyrosine kinase gene PDGFRA, a prominent glioma oncogene. Treatment of IDH mutant gliomaspheres with a demethylating agent partially restores insulator function and downregulates PDGFRA. Conversely, CRISPR-mediated disruption of the CTCF motif in IDH wild-type gliomaspheres upregulates PDGFRA and increases proliferation. Our study suggests that IDH mutations promote gliomagenesis by disrupting chromosomal topology and allowing aberrant regulatory interactions that induce oncogene expression.