Cell：让HIV插翅难逃

　　

生物通报道：加州理工学院Caltech的研究人员根据HIV躲避抗体的机制，开发了中和能力比天然抗体强一百倍的免疫分子，为人们提供了设计HIV药物的新途径。这项研究发表在一月二十九日的Cell杂志上。

“我们现在可以制造真正强力的HIV药物，这些药物不仅可以在低浓度下起作用，还可以迫使病毒突变使其更容易被消灭，”Pamela Bjorkman教授说。“给HIV患者使用这种药物有望清除他们体内的病毒。”

人体免疫系统能够成功应对大多数病毒，但对HIV没什么效果。研究人员认为，这主要是因为HIV表面的spike太少密度太低。从病毒表面刺出的每个spike由三个蛋白亚基组成，是中和性抗体的作用靶标。绝大多数病毒拥有数以百计的spike，但HIV只有10-20个，spike之间的平均距离特别长。

对于捕捉病毒的天然抗体而言，上述距离是很重要的。抗体是用双臂抓住目标的Y形蛋白，如果spike过于稀疏，抗体就只能有一个臂与之结合。这样的连接比较弱，spike突变很容易让抗体无效。（延伸阅读：Nature医学：HIV长期潜伏的藏身地）

为此，Bjorkman等人用广谱综合性抗体的病毒结合部分（Fab），构建了能用双臂抓紧一个spike的分子。他们并没有构建Y形抗体，而是用DNA把广谱综合性抗体的Fab连接起来。

研究人员用不同长度的DNA连接Fab，并筛选出中和效果最好的分子，然后根据DNA的长度推算Fab之间的最佳距离。此外，他们还测试了不同的Fab组合。研究显示，两个不同抗体的Fab连接起来效果最好，中和HIV的能力比天然抗体高10到1,000倍，连接DNA的最佳长度在40到62bp之间。

随后，研究人员将DNA链换成长度相当的蛋白链（12个拷贝的TPR结构域），得到完全由蛋白组成的试剂。这些试剂可以在低浓度下起作用，成本低副作用小。研究人员正在大量制造这种试剂，以便在人源化小鼠模型里进行测试。

 

生物通编辑：叶予

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