王阳红院士Cancer Res发表癌症新文章

　　

生物通报道 来自第二军医大学和江苏省肿瘤医院的研究人员证实，在肝细胞癌（HCC）中CYP3A5通过调控mTORC2/Akt信号发挥了肿瘤抑制因子作用。这一研究发现发表在2月3日的《癌症研究》（Cancer Research）杂志上。

中国工程院院士、第二军医大学的王红阳(Hong-yang Wang)教授是这篇论文的通讯作者。王红阳院士长期从事恶性肿瘤的基础与临床研究，对肿瘤发生发展的分子病理机制和细胞信号转导有重要建树。迄今在Cancer Cell、Nature等有影响的主流期刊发表论文100多篇（延伸阅读：王红阳院士Nature子刊发表癌症新文章 ）。

肝细胞癌是严重威胁人类生命健康及生活质量的重要消化系恶性肿瘤之一，慢性乙型肝炎病毒（HBV）的长期感染和黄曲霉毒素（AF）的暴露是导致HCC的两大重要病因。AF是黄曲霉的代谢产物，主要污染生长中或收获后贮存的玉米、花生等食物，最常见和毒性最大的AF是AFB1。研究表明，AFB1要经细胞色素P450酶（CYP450）系统氧化为AFB1-外-8,9-环氧化物才有诱变作用，AFB1-外-8,9-环氧化物与血浆白蛋白或DNA共价结合成AFB1-白蛋白加合物或AFB1-DNA加合物，引起DNA的改变，从而导致个体肝细胞癌易感性增加。

CYP450家族参与人体中许多内源性化合物的转化过程，对生物体内的新陈代谢起着非常重要的作用。哺乳动物的CYP450酶主要表达在肝脏和小肠。根据结构特征、底物特异性和基因同源性来分类，其中有四个CYP450基因族（CYP1、CYP2、CYP3和CYP4）承担大量的肝脏内外源性物质和口服药物的代谢作用，与化学物质致癌关系比较密切。

CYP450家族中含量最多、最重要的是CYP3A酶。CYP3A家族成员一方面参与了AFB1的代谢活化，生成具有DNA结合活性的活性代谢产物AFBO,同时又参与了AFB1的I相解读，生成无遗传毒性的代谢产物AFQ1。CYP3A4和CYP3A5是CYP3A家族中两个主要成员。以往的研究发现， CYP3A5的基因多态性可影响蛋白表达水平和氧化活性，可能与肝癌的发生相关。

但一直以来研究人员都认为CYP3A5并未直接影响癌症的进程。在当前的文章中，研究人员对这一观点提出了挑战，证实在许多肝细胞癌中CYP3A5下调，其发挥了重要的肿瘤抑制因子作用来对抗恶性表型。研究人员发现在检测的多组人类肝细胞癌中CYP3A5下调。且CYP3A5水平下降与更积极的血管侵袭、分化不良、治疗后疾病复发时间缩短以及患者较差的总生存率相关联。

进一步的机制研究证实，在体内外CYP3A5通过抑制AKT信号过表达限制了MMP2/9的功能，阻止了肝细胞癌的迁移和侵袭。在CYP3A5过表达的肝癌细胞中AKT Ser473位点磷酸化受到抑制，mTORC2而非Rictor/mTOR复合物形成是这一事件的必要条件。研究人员发现，CYP3A5诱导ROS累积是mTORC2活性的关键上游调控因子，这与大多数转移能力下降的临床肝癌样本中谷胱甘肽（GSH）氧化还原活性下降这一结果相一致。

这些研究结果确定了CYP3A5是肝癌发病及转移的一个抑制因子，并为我们提供了一个有潜力的预后标记物。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

CYP3A5 Functions as a Tumor Suppressor in Hepatocellular Carcinoma by Regulating mTORC2/Akt Signaling

CYP3A5 is a cytochrome P450 protein that functions in the liver metabolism of many carcinogens and cancer drugs. However, it has not been thought to directly affect cancer progression. In our present study, we challenge this perspective by demonstrating that CYP3A5 is downregulated in many hepatocellular carcinomas (HCC) where it has an important role as a tumor suppressor that antagonizes the malignant phenotype……

作者简介：

王红阳

中国工程院院士、发展中国家科学院（TWAS，原称第三世界科学院）院士，教育部长江"特聘教授"
。
长期从事恶性肿瘤的基础与临床研究，对肿瘤发生发展的分子病理机制和细胞信号转导有重要建树。1997年回国，在分子诊断方面，筛选和研发了新的肝癌诊断标志物及血清检测单克隆抗体，获国内外发明专利；回国后已克隆多个新的肝癌相关基因并阐明了功能；首次发现新的抑制性受体对肝癌细胞生长、凋亡的调控机制和癌基因P28在肝癌的异常信号通路，为肝癌防治提供了新的靶标；分离和鉴定新的酪氨酸磷酸酶3种，提出了新的酶分类方法，得到国际同行公认；发现了受体型磷酸酶PCP-2调控β-catenin介导的肿瘤信号通路，首次阐明Wnt通路中酪氨酸磷酸酶调控的重要作用与作用机理，对酶学研究做出了贡献；克隆了新的抑制性受体家族，与同行合作提出了抑制性受体负调控机制不仅在血液系统，同时也在生物体内多器官存在的新概念。

在Cancer Cell、J.E.M.、Gastroenterology（USA）、Hepatology、Cancer Res.、Nature 和Oncogene等有影响的主流期刊发表论文100多篇；近五年申报发明专利28项，已获授权10项（国际专利1项）。以第一完成人获国家自然科学二等奖（2006）、何梁何利科技进步奖（2004）、上海医学科技一等奖（2003、2008）和上海市科技进步二等奖（2003）等7项，获2010年爱茉莉太平洋女科学家奖（韩国）、2009年度海内外最具影响力“中国妇女时代人物”、首届五洲女子科技奖、科学中国人（2007）年度人物奖、全国三八红旗手标兵、总后勤部“科技金星”、上海市“十大科技精英”和上海市“优秀学科带头人”等称号。担任国家自然科学基金委员会医学科学部主任、中国工程院医药卫生学部常委会委员、“癌基因及相关基因”国家重点实验室主任、全国生物化学与分子生物学学会副理事长、全军医学科技委员会副主任委员、全军生化专业委员会主任委员。