Nature揭示先天免疫激活机制

　　

生物通报道  来自东京大学的研究人员阐明了Toll样受体9(TLR9)结合病原体DNA，激活先天免疫系统的机制。这一研究发现对于设计出一些靶向TLR9的新型抗病毒、抗菌、抗过敏以及其他的药物具有极其重要的意义。该项研究发表在《自然》（Nature）杂志上。

先天免疫作为机体第一道屏障系统，对外来病原体的清除以及引导机体产生有效的适应性免疫应答具有至关重要的作用（延伸阅读：Nature：是谁触动了免疫应答的扳机 ）。先天免疫通过通过模式设别受体（PRR）来识别病原体的保守结构即病原体相关分子模式（PAMP）。常见的PAMP包括脂多糖（LPS）、肽聚糖（PGN）、鞭毛蛋白以及一些微生物的核酸分子。这些PAMP能够被PRR识别进而激活下游信号通路，引起炎症反应或抗菌应答。到目前为止，已经发现三类PRR: Toll样受体（TLR）、RIG-I样受体（RLR）以及NOD样受体（NLR）。

1997年，科学家们在哺乳动物中发现第一个同源于果蝇Toll的蛋白受体，并命名为TLR4,以后Toll家族不断壮大，至今已经确认12个哺乳动物的TLR。TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6在细胞表面，识别细菌和病毒的外部成分。TLR3、TLR7、TLR8、TLR9则定位于细胞内的区室中，识别核酸成分。

细菌或病毒等入侵病原体会以DNA片段、蛋白质或其他生物分子等形式留下一些痕迹。膜结合蛋白TLR9是通过识别细菌和病毒特异性的模体——称作为胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤(CpG)的DNA序列来检测到这些痕迹，由此引发干扰素释放及诱导炎症。但直到最近人们对于TLR9的结构以及它发挥功能的机制仍不清楚。

东京大学药物科学学院的Toshiyuki Shimizu教授研究小组，与东京大学医学科学研究所以及大阪大学工程学院的研究人员合作，以游离蛋白、与一种抑制DNA结合，以及与一种激动剂DNA结合三种重要的形式确定了环形TLR9的结构。在前两种情况下，TLR9以单环形式存在，而当与一种激动剂例如包含CpG模体的DNA片段结合时，它的两个环结合在一起形成了享有两个DNA分子的二聚体。研究人员利用日本光子工厂（Photon Factory）和同步辐射光科学研究中心SPring-8的光束线获得晶体学数据生成了这一成果。

Shimizu教授说：“TLR9是治疗病毒感染、癌症、自身免疫性疾病等的一个有前景的药物靶点，因此从十多年前发现它以来研究人员一直在设法阐明TLR9识别病原体DNA的结构机制。这项研究工作是朝着开发出靶向TLR9药物迈出的一大步，并增进了我们对于TLR9感知核酸机制的认识。”

“由于在先天免疫系统中发挥着至关重要的作用TLRs受到了极大的关注，我们的研究小组多年来将研究焦点放在了TLRs的结构研究上。我们认为，通过结构分析生成的影像才能让我们确切地了解TLR的功能。实际上，我们对于这一研究的结果感到非常惊讶：两种DNA分子——激动剂和抑制剂与TLR9上完全不同的位点结合，这些DNA分子呈现出我们无法预料到的、完全不同的结构。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

Umeharu Ohto, Takuma Shibata, Hiromi Tanji, Hanako Ishida, Elena Krayukhina, Susumu Uchiyama, Kensuke Miyake, and Toshiyuki Shimizu, "Structural basis of CpG and inhibitory DNA recognition by Toll-like receptor 9", Nature DOI: 10.1038/nature14138