自然医学社论：癌症基因组学的未来

　　

生物通报道：随着癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas）的完成，现在是评估其影响和挖掘数据的时候了，以对癌症生物学和治疗获得更好的了解。2015年2月5日，《自然医学》（Nature Medicine）发表题为“The future of cancer genomics”的社论文章，对该项目对癌症研究领域的影响及数据挖掘进行了评估。

在2015年，癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）将放慢速度，完成美国国立卫生研究院领导的一项最大规模项目。该项目在2006年首先作为试点项目，任务是产生所有类型肿瘤变化的综合全景图，旨在对癌症生物学获得新的见解，可能用来开发更好的治疗方法。高产的方法偏离了传统资助的假说驱动项目（hypothesis-driven projects），其捕捉整个癌症变化范围的高远目标，最初在科学界既引起了兴奋，也遭到了质疑。现在是时候来评估TCGA并确定它的见解如何可以用来造福癌症群体。延伸阅读：Nature：“10,000个癌症基因组计划”宣告完成。

在数据生成方面，该项目已经取得无可争议的成功。自其成立的近十年以来，总投资共有3.75亿美元，TCGA包含了来自16个国家150多位研究人员的科学贡献，表征了来自超过25种不同癌症的100,00份肿瘤。它的20字节数据包括1000万个突变，到目前为止它们已经发表在TCGA研究网络的17种出版物上，并被数百篇论文引用。这些惊人的数字反映出项目的指数增长，通过样本收集、测序和分析技术的快速发展，这一切都成为可能。

TCGA项目不断涌现出大量的信息。TCGA数据已被用来寻找新的突变，定义固有的肿瘤类型，确定泛癌症的异同，揭示耐药机制和收集肿瘤进化的证据。毫无疑问，我们现在可以以前所未有的细节来研究癌症，但是我们远远还不能解释这种疾病的全貌并阐明其机制。

一些TCGA研究人员认为，通过持续寻找新的癌症变化，可以获得更多的见解。但是，最近的估计强调了获得癌症测序饱和度的艰巨任务：根据背景突变率，为了检测到1%概率的变化，一些肿瘤类型需要超过10,000个样本的表征。因此，美国国家癌症研究所（NCI）癌症基因组办公室主任Louis Staudt宣布，TCGA研究网络现在将致力于运用全基因组测序，扩大三种所选肿瘤类型的特征：肺腺瘤、结肠癌和卵巢癌。目的是，发现只存在于2%肿瘤中的变化，以及发现以前可能错过的变化，例如易位。

这个试点项目还将努力克服过去的财务和后勤障碍。样品的获得——TCGA的一个最大的财政负担，现在将配合正在进行的靶向癌症疗法临床试验，从而使得我们对不同癌症阶段的基因型和表型有一个更完整的描述。重要的是，NCI将投入资源以确保测序数据的可访问性和正确分析。新发掘的NCI Genomics Data Commons将提供一个门户，为基因组数据用户提供交互式的支持和最佳方法。本试点研究的结果将确定，一种类似的方法是否会应用到更广泛的肿瘤中。

测序仍在继续，尽管规模较小，但对于解决下一步却很重要。这将需要新的努力、创造力和来自于癌症群体的勇气，以及资助机构强有力的支持。

TCGA数据的转换已经提出一些挑战和解决方案。首先，研究人员正在开发更好的计算模型，以在遗传背景噪声（乘客）中，确定相关的变化（司机）。这可能会降低数据的复杂性，但是功能性研究必须扩展到遗传学研究的维度。例如，基因组编辑工具（如CRISPR-Cas9）的最新进展，提供了前所未有的能力，以快速、可扩展的和更具成本效益的方式，来研究遗传变异。

但是要获得有意义的见解，我们需要研究复杂和异质性生理性肿瘤环境中的遗传改变。这将需要将细胞系、类器官和患者来源的模型合并到一个流程中，从而进行高通量的遗传变异功能测试。此外，癌症基因组学和临床实践之间的更好整合，将允许我们直接鉴定表型-基因型。

TCGA代表癌症研究领域的一项重大贡献。癌症基因组转化为机制性见解和未来的治疗方法，将其研究结果带到一个新水平，将开创癌症研究的新时代。

（生物通：王英）
The future of cancer genomics.Nature Medicine. Volume: 21, Page: 99 (2015) DOI: doi:10.1038/nm.3801. Published online 05 February 2015