复旦大学虞先濬教授Cell Res聚焦“癌症之王”

　　

生物通报道 来自复旦大学、中科院和德克萨斯大学的研究人员证实，在胰腺癌中的ERK激酶导致了肿瘤抑制因子FBW7磷酸化及失稳定。这一研究发现发表在3月10日的《细胞研究》（Cell Research）杂志上。

论文的通讯作者是复旦大学的虞先濬( Xianjun Yu)教授。虞教授主要从事胰腺癌的临床和基础工作，并取得了大量的成绩，在国际、国内专业杂志上发表论文50余篇，曾先后获得“明治生命科学奖杰出奖”、“上海医学科技奖”等奖励。

胰腺导管腺癌(PDAC)是最常见的一种胰腺癌形式，这一毁灭性的疾病5年总生存率不到5%，在所有癌症中具有最高的死亡率。胰腺癌的发病率大致与死亡率相等。由于缺乏实用性的早期诊断方法，只有15-20%的患者可接受手术切除治疗。并且，由于癌症早期局部或转移性复发，根治患者的5年生存率也只有18%。因此，迫切需要改善临床实践，这就要求更好地了解胰腺导管腺癌发生及复发的潜在机制（延伸阅读：Nature：绘制“癌症之王”的基因组景观图）。

泛素蛋白酶体系统（UPS）是一种重要的蛋白质翻译后修饰系统，参与了细胞周期调控、基因转录、细胞信号转导、细胞凋亡和分化及发育等多个生物学过程，UPS系统成员基因突变或表达异常可导致多种疾病的发生，肿瘤是其中常见的一种。蛋白质的泛素化修饰需要3类酶，及泛素激活酶（E1）、泛素转移酶（E2）和泛素连接酶（E3）依次催化完成，其中泛素连接酶的作用最为关键，它负责了蛋白质底物的特异性识别和泛素连接，其种类多样性是特定靶蛋白含量调节的有力保证。

Cullin-RING复合物构成了最大一类泛素连接酶，其中研究较为广泛的为SCF(Skp1-Cul1-F-box)复合物，该复合物由4个基本成员构成，即Cul1蛋白、RING蛋白、F-box蛋白和Skp蛋白。FBW7是一种重要的F-box蛋白，可识别多种原癌蛋白并促进其泛素化和后续的蛋白酶体降解，因此作为一种重要的肿瘤抑制蛋白发挥生物功能，在多种恶性肿瘤中可常常见到其基因突变或表达降低，包括胃癌、结肠癌、乳腺癌、食管鳞状细胞癌和肝内胆管癌等。FBW7低水平表达与不良预后显著关联。因此确定FBW7在胰腺癌中的抑癌功能受损机制具有重要的意义。

在这篇新文章中研究人员报告称，他们第一次在胰腺癌临床样本中观察到FBW7低水平表达与Ras-Raf-MEK-ERK信号通路激活显著关联。他们进一步证实ERK直接与FBW7互作，导致了FBW7 Thr205位点磷酸化，从而促进了FBW7泛素化及蛋白酶体降解，提高了多个FBW7底物如c-Myc的水平，由此促进了胰腺癌增殖。此外，在体内外过表达磷酸化缺陷的T205A FBW7突变体可显著降低胰腺癌细胞的致癌潜能。

这些结果阐明了致癌KRAS突变抑制肿瘤抑制因子FBW7的机制，由此揭示出KRAS突变在促进胰腺癌发展中发挥的一个重要功能。

（生物通：何嫱）

作者简介：

虞先濬

男，主任医师，教授，博士生导师。现任复旦大学胰腺肿瘤研究所所长，复旦大学附属肿瘤医院胰腺肝胆外科主任。虞先濬教授目前主要从事胰腺癌的临床和基础研究，特别致力于胰腺癌综合治疗、分子分型的研究， 甲基化调控对胰腺癌高度恶性表型，高转移复发性的研究和胰腺癌淋巴转移特性与靶向治疗的相关研究，并已在胰腺癌基础与临床研究获得了大量的成绩。先后获得明治生命科学奖杰出奖”、“上海医学科技奖”、“上海市医学科技创新标兵”、“上海市科技启明星”、“上海市新****”。国际、国内专业杂志上发表论文50余篇，SCI收录34篇。获得和申请国家专利6项。

生物通推荐原文摘要：

ERK kinase phosphorylates and destabilizes the tumor suppressor FBW7 in pancreatic cancer

F-box and WD repeat domain-containing 7 (FBW7) is the substrate recognition component of the Skp1-Cul1-F-box (SCF) ubiquitin ligase complex and functions as a major tumor suppressor by targeting various oncoproteins for degradation. Genomic deletion or mutation of FBW7 has frequently been identified in many human cancers but not in pancreatic ductal adenocarcinoma. Thus it is important to know how the tumor suppressive function of FBW7 is impaired in pancreatic cancer. In this study, we first observed that low FBW7 expression correlated significantly with ERK activation in pancreatic cancer clinical samples, primarily due to KRAS mutations in pancreatic cancer. We further showed that ERK directly interacted with FBW7 and phosphorylated FBW7 at Thr205, which sequentially promoted FBW7 ubiquitination and proteasomal degradation. Furthermore, the phospho-deficient T205A FBW7 mutant is resistant to ERK activation and could significantly suppress pancreatic cancer cell proliferation and tumorigenesis. These results collectively demonstrate how the oncogenic KRAS mutation inhibits the tumor suppressor FBW7, thus revealing an important function of KRAS mutations in promoting pancreatic cancer progression.