复旦大学徐彦辉教授Cell子刊癌症研究新成果

　　

生物通报道  来自复旦大学上海医学院的研究人员证实，组蛋白去甲基化酶LSD2发挥E3泛素连接酶作用，通过促进O-GlcNAc转移酶(OGT)蛋白酶体降解抑制了癌细胞生长。这一重要的研究发现发表在3月12日的《分子细胞》（molecular cell）杂志上。

领导这一研究的是复旦大学上海医学院的徐彦辉(Yanhui Xu)教授，其早年毕业于清华大学，2008年在复旦大学生物医学研究院组建结构生物学实验室。研究方向为染色质组装和修饰的调控机制、肿瘤发生信号转导通路、药物先导化合物的设计和筛选。

组蛋白甲基化修饰是一种非常重要的表观遗传修饰,主要发生在组蛋白N-末端的赖氨酸(K)和精氨酸(R)残基上。组蛋白的甲基化修饰与异染色质形成、X染色体失活、基因印记及DNA的损伤修复具有密切关系，组蛋白甲基化是可逆的。黄素腺嘌呤二核苷酸FAD(flavin adenine dinucleotide)依赖性胺氧化酶是一类重要的赖氨酸去甲基化酶，包括LSD1和LSD2。LSD2作为LSD1在哺乳动物中的唯一同源去甲基化酶,能够特异性行使H3K4me1和H3K4me2去甲基化功能（延伸阅读：复旦大学石雨江、徐彦辉教授Cell子刊新文章 ）。

OGT是一种哺乳动物必需的酶,其将单个的N-乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)以β-构型的O-糖苷键连接到蛋白质的丝氨酸和苏氨酸(Ser/Thr)羟基上。O-GlcNAc糖基化在细胞质和细胞核中广泛地存在,这种蛋白质的翻译后修饰对细胞内的许多信号通路具有调节作用,并与癌症等多种重大疾病的发生和发展密切相关。

在这篇新文章中研究人员报告称，证实组蛋白去甲基化酶LSD2出乎意料地具有E3泛素连接酶活性。LSD2直接泛素化OGT并促进了蛋白酶体依赖性的OGT降解，它以一种依赖于E3连接酶活性，而非去甲基化酶活性的方式抑制了A549肺癌细胞生长。而耗尽LSD2则可稳定OGT并促进293T细胞的克隆形成。LSD2分别通过组蛋白去甲基化酶和E3连接酶活性调控了不同组的靶基因。这样的调控揭示出了LSD2通过促进OGT和尚有待发现的其他底物降解来抑制肿瘤形成的一个新机制。

新研究揭示出了LSD2依赖于其E3连接酶活性的一种抗生长功能，确立了组蛋白去甲基化酶和泛素依赖性信号通路之间的一种联系。

（生物通：何嫱）

作者简介：

徐彦辉 博士

博士 , 研究员，博士生导师 ，复旦大学附属肿瘤医院兼职教授。

1999 年清华大学生物科学与技术系获学士学位，2004 年清华大学生物科学与技术系获博士学位， 2004-2007 在普林斯顿大学分子生物学系做博士后。2008 年 受聘于 复旦大学生物医学研究院，先后任职副研究员，研究员 。

入选 中组部“青年拔尖人才”，教育部“新世纪人才”，上海市科委“浦江人才计划”， 上海市教委“曙光学者”。获得了“明治生命科学奖（杰出奖）” ；中国生物物理学会“贝时璋青年生物物理学家奖”；上海市生物物理学会“上海市生物物理学科青年科技英才”等奖项 。

主持与承担国家 “973” 计划、国家自然科学基金重点项目、面上项目、“ 重大新药创制 ” 专项、上海市科委项目等十几项课题。迄今为止，已在国内外学术刊物上发表论文近 40 篇， 自2008年组建课题组以来，已在国内外学术刊物上以通讯作者发表多篇 SCI 论文篇，包括 Cell，Genes & Dev ，Mol Cell ，Proc Natl Acad Sci ， Cell Res ， J Biol Chem  等 。

生物通推荐原文摘要：

Histone Demethylase LSD2 Acts as an E3 Ubiquitin Ligase and Inhibits Cancer Cell Growth through Promoting Proteasomal Degradation of OGT

Histone demethylases play important roles in various biological processes in a manner dependent on their demethylase activities. However, little is known about their demethylase-independent activities. Here, we report that LSD2, a well-known histone H3K4me1/me2 demethylase, possesses an unexpected E3 ubiquitin ligase activity. LSD2 directly ubiquitylates and promotes proteasome-dependent degradation of O-GlcNAc transferase (OGT), and inhibits A549 lung cancer cell growth in a manner dependent on its E3 ligase activity, but not demethylase activity. The depletion of LSD2 stabilizes OGT and promotes colony formation of 293T cells. LSD2 regulates distinct groups of target genes through histone demethylase and E3 ligase activities, respectively. Such regulation suggests a mechanism through which LSD2 suppresses tumorigenesis by promoting the degradation of OGT and other substrates yet to be discovered. Our study reveals an antigrowth function of LSD2 dependent on its E3 ligase activity and establishes a connection between histone demethylase and ubiquitin-dependent pathway.