华人女院士Nature发表老年痴呆重要研究成果

　　

生物通报道  我们对于疾病的易感性取决于我们遗传自父母的基因以及我们的人生经历。根据发表在近期《自然》（Nature）杂志上的一项新研究，先天与后天这两个因素似乎影响了阿尔茨海默氏症中迥然不同的一些过程。

这项研究是由麻省理工学院和Broad研究所的一个跨学科研究团队完成，美国国家医学院院士、麻省理工学院Picower学习与记忆研究所所长蔡理慧（Li-Huei Tsai）教授，与计算机科学和人工智能实验室Manolis Kellis教授共同领导了这项研究。

出生于台湾的蔡理慧教授是一位国际知名的神经学科学家，这位女科学家研究阿尔茨海默氏症已近30年，她早年毕业于台湾中兴大学，后于德州大学达拉斯西南医学中心获得博士学位。在她3岁多的时候，曾目睹了抚育她的奶奶在阿尔茨海默氏症的影响下，变得完全不认识她了，这给她留下了深刻的印象，也影响了她的科学研究生涯（延伸阅读：华裔女院士Cell发表阿尔茨海默氏症重要发现 ）。

该研究小组利用几年前蔡理慧实验室开发的一种小鼠阿尔茨海默氏症模型，分析了随着疾病的进展在一些基因以及调控基因的区域内发生的改变。研究人员通过遗传改造使得一种叫做p25的蛋白在小鼠大脑中过度活化，这导致小鼠形成了与人类阿尔茨海默氏症非常相似的一些症状。

蔡理慧说：“借助于这些可编程小鼠，我们第一次研究了在疾病的早期，甚至在一些症状开始出现前所发生的改变。我们随后将之与疾病后期——神经退行性变和认知障碍表现明显时的变化进行了比较。”

相对的改变

研究人员剖析了过表达p25小鼠海马中多个表观遗传标记的情况，并将它们与对照小鼠进行了比较。这些表观遗传标记揭示出了不同的一些基因组区域——尤其是，控制邻近基因表达的一些调控区域的活性。研究人员还直接分析了所有基因的水平。

论文的共同第一作者、Picower研究所博士后Elizabeta Gjoneska说：“我们发现了与疾病进程相关的两个相对的特征，它们与阿尔茨海默氏症的病理生理学相符。与学习和记忆相关的神经可塑性过程受到抑制，一些免疫和炎症信号通路被激活。”

一些活化区域尤其与在小胶质细胞（microglia）中活化的区域相匹配。小胶质细胞是一种免疫细胞，其主要负责清除感染或受损细胞。它们还能够分泌一些产生炎症的化学物质。

蔡理慧说：“我们的数据表明，在阿尔茨海默氏症疾病进程中小胶质细胞被大大激活，尽管还不清楚它们对于这一疾病的确切贡献。这些细胞对于正常脑功能极为重要，与在疾病进展过程中从机体其他部位浸润至大脑的巨噬细胞共享了重要的细胞表面标记物CD14。”

保守的表观基因组标记

研究人员随后将小鼠的研究结果与人类阿尔茨海默氏症的已知情况进行了比较。他们发现在阿尔茨海默氏症样小鼠大脑中，一些基因水平的差异与从前在阿尔茨海默氏症患者大脑中看到的差异相匹配，这使得他们不禁怀疑一些表观遗传标记是否也有可能是保守的。

研究人员发现情况确是如此——在小鼠中活化或抑制的一些调控区域在人类中显示相同的模式。他们还发现在小鼠阿尔茨海默氏症模型中活性提高的一些区域在人类发挥免疫功能，一些活性降低的区域在人类发挥神经功能。

共同第一作者、麻省理工学院博士后Andreas Pfenning说：“我们的研究结果表明，人类和小鼠之间的功能保守性并不仅限于蛋白质编码基因。这项研究开创性地在模式生物中使用了表观基因组方法来研究诸如大脑一类的难以触及的器官，以及它响应活动或疾病发生的改变。”

一些免疫信号通路中聚集遗传变异

以往一些针对阿尔茨海默氏症患者的基因组研究鉴别出了与疾病相关的一些常见遗传变异，但科学家们不知道这些DNA变异是如何促成这一疾病的，因为其中大多数都存在于蛋白质编码区域之外。

Kellis说：“我们的保守表观基因组图谱使得我们现在能够在一些疾病相关调控区域中定位这些非编码遗传变异，并解译它们对于疾病易感性的贡献。由于一些常见的遗传变异往往在疾病发作之前便已存在，它们通常表明了疾病的病因，因此可以更深入地阐明一些表观基因组改变。”

研究人员发现，一些与阿尔茨海默氏症相关的遗传变异只与免疫过程相关，而与神经过程无关，表明对阿尔茨海默氏症的遗传易感性主要影响的是免疫过程回路，而不是神经过程。

蔡理慧说：“我们的结果表明，神经信号通路受到抑制并不代表遗传易感性，尽管它是阿尔茨海默氏症的一个标志。相反，它有可能是环境因素和衰老的结果，是由于这些改变的免疫信号通路相互作用所导致。”

研究人员发现以许多调控区域作为靶标的少数主调控因子与人类阿尔茨海默氏症相关的一些遗传变异相重叠。其中PU.1靶向了大量改变的调控区域，编码PU.1的遗传区域与阿尔茨海默氏症相关，表明PU.1是一个潜在的治疗靶点。

Kellis说：“重新关注一些免疫细胞类型以及揭示的一些特殊调控因子，可提供一些新的治疗途经。并且，小鼠和人类之间一些表观基因组标记的保守性，为我们测试这样的治疗以及它们对于阿尔茨海默氏症的认知、病理学以及表观基因组标记的影响提供了一个平台。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Conserved epigenomic signals in mice and humans reveal immune basis of Alzheimer’s disease

Alzheimer’s disease (AD) is a severe1 age-related neurodegenerative disorder characterized by accumulation of amyloid-β plaques and neurofibrillary tangles, synaptic and neuronal loss, and cognitive decline. Several genes have been implicated in AD, but chromatin state alterations during neurodegeneration remain uncharacterized. Here we profile transcriptional and chromatin state dynamics across early and late pathology in the hippocampus of an inducible mouse model of AD-like neurodegeneration. We find a coordinated downregulation of synaptic plasticity genes and regulatory regions, and upregulation of immune response genes and regulatory regions, which are targeted by factors that belong to the ETS family of transcriptional regulators……