贺熹教授Cell子刊揭示Wnt信号新发现

　　

生物通报道  哈佛干细胞研究所(HSCI)及波士顿儿童医院的研究人员与来自英国和巴西的科学家们合作，鉴别出了一种对于脊椎动物大脑形成至关重要的蛋白质。

研究人员说他们已在蛙胚中成功证实了研究结果，这一研究发现将有助于科学家们控制各种细胞类型的分化。

这项研究发布在3月12日的《发育细胞》（Developmental Cell）杂志上。论文的通讯作者是哈佛医学院波士顿儿童医院的著名华人科学家贺熹（Xi He）教授。贺教授早年毕业于华中科技大学，曾师从诺贝尔生理与医学奖获得者Harold Varmus教授。主要研究方向是通过分子、生物化学和胚胎学技术相结合，研究脊椎动物胚胎发生和人类疾病中Wnt信号转导的分子基础。2012年入选美国科学促进会会士。

Notum蛋白是2002年最早在果蝇中被发现，随后也被证实存在于小鼠和人类中，是帮助决定胚胎发育的众多因子之一。一段时间以来研究人员已经知道，Notum调控了果蝇翅膀形成。然而直到最近才知道Notum影响了脊椎动物胚胎的发育。与来自牛津大学和里约热内卢联邦大学的研究人员合作，贺熹和同事们比较了在有无Notum的情况下蛙胚的形成情况。

当研究人员将Notum注入蛙胚时，胚胎生长出了更大的脑部和头。当不存在Notum时，由于胚胎祖细胞只会生成上皮细胞而不生成神经细胞，使得胚胎变为了一团皮肤细胞而没有形成头及大脑。

贺熹说：“简单的说，没有Notum就无法正常形成蛙大脑。”

在机制研究中，贺熹研究小组证实Notum是一种细胞外Wnt脱酰基酶。酰化作用维持了Wnt折叠和它的活性单体构象。Notum通过让Wnt去乙酰化、氧化及失活，是神经和头部诱导的的必要条件（延伸阅读：Nature揭示Wnt信号的负调控开关 ）。

这些研究结果将使那些试图在实验室中构建出特异组织类型或器官的干细胞研究人员受益。为了引导干细胞分化为特定的细胞类型，如神经细胞或肌肉细胞，研究人员不断地在改进他们的实验配方，小心地调整添加到培养皿中去的分子，以及它们的顺序及总量。

贺熹说：“对于那些试图构建出神经细胞的人来说，Notum是一个必要的成分，新研究为研究人员引导人类祖细胞变为神经组织的工具箱中添加了一个新工具。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Notum Is Required for Neural and Head Induction via Wnt Deacylation, Oxidation, and Inactivation

Secreted Wnt morphogens are essential for embryogenesis and homeostasis and require a lipid/palmitoleoylate modification for receptor binding and activity. Notum is a secreted Wnt antagonist that belongs to the α/β hydrolase superfamily, but its mechanism of action and roles in vertebrate embryogenesis are not fully understood. Here, we report that Notum hydrolyzes the Wnt palmitoleoylate adduct extracellularly, resulting in inactivated Wnt proteins that form oxidized oligomers incapable of receptor binding. Thus, Notum is a Wnt deacylase, and palmitoleoylation is obligatory for the Wnt structure that maintains its active monomeric conformation. Notum is expressed in naive ectoderm and neural plate in Xenopus and is required for neural and head induction. These findings suggest that Notum is a prerequisite for the “default” neural fate and that distinct mechanisms of Wnt inactivation by the Tiki protease in the Organizer and the Notum deacylase in presumptive neuroectoderm orchestrate vertebrate brain development.

作者简介：

贺熹

美国哈佛大学医学院、波士顿儿童医院，终身教授。
 
美国科学促进会会员；波士顿地区生物科学与生物技术协会主席；华人生物学家协会常务理事；美国NIH、美国国家自然科学基金会、Komen乳腺癌基金会、香港研究基金委员会、美国人类前沿科学计划、以色列国家科学基金会、中国国家自然科学基金委等单位的Adhoc评审人； Nature, Nature Cell Biol, Nature Chem Biol, PNAS,Curr Biol, Cell, Science, J Neurosci, J Biol Chem, J Cell Biol, Development,Oncogene, EMBO J 等多种一流国际学术期刊的 Ad hoc 审稿人. 及 J Biol Chem 期刊的编委等。

从在诺贝尔生理与医学奖获得者HaroldVarmus教授的实验室从事博士后研究开始，贺熹教授就将所有精力集中在Wnt研究上。在1996年博士后训练完成之时，已在Science,Nature以及PNAS等一流国际学术期刊上发表了4篇文章，并初步奠定了在Wnt信号传导途径研究领域中的权威地位。很快，贺熹教授于1997年以神经学助理教授的身份加入哈佛医学院及波士顿儿童医院，并于2002年晋升为副教授，2007年晋升为终身教授。在过去的12年中，他成功地建立了具有世界领先地位的研究胚胎形成及肿瘤形成中Wnt信号转导分子机制的实验室。综合运用分子、生化及胚胎学研究技术，我们的工作对于理解Wnt信号传递作出了重要贡献。他的成就包括：阐明了Wnt受体复合物如何将Wnt信号从胞外传递至胞内；阐明Wnt受体复合物如何通过特定的转导途径控制胚胎形成的不同方面，以及参与这些不同途径，特别是在Wnt/β连锁蛋白途径中的分子构成及其分子事件的时序关系。