重启细胞编程可逆转肝衰竭

　　

生物通报道：根据美国匹兹堡大学医学中心（UPMC）儿童医院和匹兹堡大学医学院的研究人员报道，通过启动控制肝细胞功能的基因，有可能治愈肝硬化疾病。如果该研究在人类中得以验证，那么这一全新的策略，有可能在未来用于治疗那些肝移植病重患者，减少移植的需要。相关研究结果发表在三月十六日的《临床调查杂志》（Journal of Clinical Investigation）。延伸阅读：Nature子刊：肝炎与肝癌联系的新发现。

匹兹堡大学医学院外科教授、儿童医院创新再生疗法中心主任Ira Fox博士解释说，该项目来自于观察：并不是每个患上肝硬化或肝结疤的人，都会进展为肝功能衰竭及其威胁生命的并发症。

Fox博士说：“即使伴随肝硬化而出现大量瘢痕组织，也应该留有足够的细胞进行正常肝功能。所以当肝衰竭时，肝细胞本身不能正常工作。在这项研究中，我们证明了是什么引发了这一问题，更重要的是，我们找到了一种方法来修复它。”

他的研究团队，制备了一个肝脏疾病的大鼠模型，模仿进展为器官衰竭的人类肝硬化。在以往的工作中，他们发现，取自肝硬化（但无肝功能衰竭）动物的肝细胞，当移植到另一只动物后，能立即恢复正常功能。但从既有肝硬化又有肝衰竭动物移植来的细胞，起初并没有正常功能，从而表明肝细胞和肝组织环境被破坏。

然后，研究人员比较了两组肝硬化大鼠肝细胞中的基因，发现有一些基因的活动水平异常低，这些基因控制着在肝细胞功能中发挥核心作用的蛋白，其中最重要的是一个叫HNF4。

在这项新的研究中，他们发现，通过基因疗法恢复HNF4的生产，可重新启动肝细胞恢复正常功能。该研究小组首先在实验室试验中对此进行了检测，然后在肝衰竭大鼠中又进行了检测。

Fox说：“我们很高兴地看到，动物几乎立即就变得更好。值得注意的是，我们的测试表明，并不是干细胞、新肝细胞的再生或生长引起了这种改进。相反，病变细胞愈合了。似乎至少在某些形式的肝硬化中，慢性损伤重新编程肝脏细胞来关闭HNF4的生产，这种功能障碍最终可导致肝衰竭。”

HNF4基因疗法，为肝功能衰竭的原因提供了独特的见解，并对人类疗法具有重要的意义，但目前研究人员正在寻找其他的基因靶点，以开发更简单的疗法，如用药物阻断介导衰竭的通路。该研究小组也正在用人类肝细胞验证他们的结果。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Resetting the transcription factor network reverses terminal chronic hepatic failure
Abstract: The cause of organ failure is enigmatic for many degenerative diseases, including end-stage liver disease. Here, using a CCl4-induced rat model of irreversible and fatal hepatic failure, which also exhibits terminal changes in the extracellular matrix, we demonstrated that chronic injury stably reprograms the critical balance of transcription factors and that diseased and dedifferentiated cells can be returned to normal function by re-expression of critical transcription factors, a process similar to the type of reprogramming that induces somatic cells to become pluripotent or to change their cell lineage. Forced re-expression of the transcription factor HNF4α induced expression of the other hepatocyte-expressed transcription factors; restored functionality in terminally diseased hepatocytes isolated from CCl4-treated rats; and rapidly reversed fatal liver failure in CCl4-treated animals by restoring diseased hepatocytes rather than replacing them with new hepatocytes or stem cells. Together, the results of our study indicate that disruption of the transcription factor network and cellular dedifferentiation likely mediate terminal liver failure and suggest reinstatement of this network has therapeutic potential for correcting organ failure without cell replacement.