华裔大牛PNAS发表乳腺癌新成果

　　

生物通报道：日前，来自加拿大多伦多大学网络保健集团的研究人员在一项新研究中表明，乳腺癌中的APOBEC3B表达与细胞增殖密切相关。此外，他们还发现一种缺失多样性与免疫激活有关。这些结果提供证据支持将A3B作为一种治疗靶标或生物标志物。相关论文发布在最近的《PNAS》杂志上。

领导这项研究的是著名华裔科学家、多伦多大学网络保健集团公主玛格丽特医院Campbell家族乳腺癌研究所主任麦德华（Tak W. Mak）教授，他是国际著名的华人科学家、分子免疫学领域权威，因1984年发现第一个克隆T细胞受体而闻名于世。他的研究揭示了“T细胞受体”是识别人体内正常细胞和病毒的关键。同时，麦教授也是科学研究中推广使用基因改变小鼠的先驱，这使得免疫学从分子水平上认识癌症的研究取得了重大突破。目前麦教授是加拿大皇家学院院士、英国皇家学院院士和美国科学院海外院士。主要从事分子肿瘤学方面的研究，在2011年5月前已发表论文650篇，包括45篇Nature、16篇Science、26篇Cell等，专利26项。

乳腺癌和其他癌症的基因组测序研究，已经确定了APOBEC3B (A3B，AID/APOBEC胞苷脱氨酶家族成员)内源性增变基因活性所引起的突变模式。A3B是一种细胞脱氨酶，在许多肿瘤中是超表达的，被认为是癌症相关突变的一个重要原因，但是，引起A3B上调的因素仍不明确。此外，还存在一种共同的生殖细胞缺失多样性（A3Bdel），因此，很大一部分的人群并不表达A3B蛋白。延伸阅读：新测序技术揭示罕见乳腺癌的遗传线索。

在这项研究中，为了检测A3B在乳腺癌中的表达及其结构性缺失的原因和后果，研究人员分析了两大临床注释的乳腺癌数据集——The Cancer Genome Atlas (TCGA) and the Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium (METABRIC)，试图解决这些观察结果所提出的生物学和临床问题，主要目的是解决基因表达和多态性关联之间的不一致性。

该研究确认，A3B表达与侵袭性临床病理特征及预后不良有关，并表明在乳腺癌和16种其他实体瘤的15种肿瘤中，A3B表达与增殖特征高度相关（有丝分裂和细胞周期相关基因的表达）。然而，A3B缺失的纯合子a3bdel所引起的乳腺癌患者的这些特征并没有不同，从而表明A3B表达是增殖增加的一种反映而不是直接原因。利用基因集合富集分析（GSEA），研究人员在a3bdel乳腺癌中检测到了一种免疫激活模式，似乎与a3bdel携带者中出现的突变相关。

总而言之，这些结果为A3B超表达及其预后影响提供了一个解释，支持将这个增变基因作为一个癌症生物标志物或药物靶点。此外，尽管a3bdel的免疫特征还需要更多的研究，但这些研究结果仍然推荐将a3bdel多态性作为肿瘤免疫治疗的一个潜在预测因子。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
APOBEC3B expression in breast cancer reflects cellular proliferation, while a deletion polymorphism is associated with immune activation
Abstract: Genomic sequencing studies of breast and other cancers have identified patterns of mutations that have been attributed to the endogenous mutator activity of APOBEC3B (A3B), a member of the AID/APOBEC family of cytidine deaminases. A3B gene expression is increased in many cancers, but its upstream drivers remain undefined. Furthermore, there exists a common germ-line deletion polymorphism (A3Bdel), which has been associated with a paradoxical increase in breast cancer risk. To examine causes and consequences of A3B expression and its constitutive absence in breast cancer, we analyzed two large clinically annotated genomic datasets [The Cancer Genome Atlas (TCGA) and the Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium (METABRIC)]. We confirmed that A3B expression is associated with aggressive clinicopathologic characteristics and adverse outcomes and show that A3B expression is highly correlated with proliferative features (mitosis and cell cycle-related gene expression) in breast and 15 of 16 other solid tumor types. However, breast cancers arising in homozygous A3Bdel individuals with A3B absent did not differ in these features, indicating that A3B expression is a reflection rather than a direct cause of increased proliferation. Using gene set enrichment analysis (GSEA), we detected a pattern of immune activation in A3Bdel breast cancers, which seems to be related to hypermutation arising in A3Bdel carriers. Together, these results provide an explanation for A3B overexpression and its prognostic effect, giving context to additional study of this mutator as a cancer biomarker or putative drug target. In addition, although immune features of A3Bdel require additional study, these findings nominate the A3Bdel polymorphism as a potential predictor for cancer immunotherapy.