教授时玉舫：组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤重要机制

　　

　　3月9日，国际学术期刊Oncogene 在线发表了中国科学院上海生命科学研究院健康科学研究所时玉舫研究组题为Histone deacetylase inhibitors prevent activation-induced cell death and promote anti-tumor immunity 的研究论文，揭示了组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACIs）通过抑制肿瘤浸润T细胞凋亡，提高抗肿瘤免疫反应，能够有效地抑制肿瘤生长。

　　组蛋白去乙酰化酶（Histone deacelytase, HDAC）是严格调控组蛋白以及非组蛋白类的蛋白质的去乙酰化过程的重要酶类。这种酶能够将乙酰基从赖氨酸上移除，从而改变染色质和蛋白质的结构，进而调节许多重要的细胞活动，包括基因转录、信号转导等。因此，组蛋白去乙酰化酶对保持乙酰化的稳态是非常重要的。它们的活性如果出现异常，就会导致基因表达等细胞活动的异常，而这种现象在各种疾病中都有所发现。正因为此，组蛋白去乙酰化酶的抑制剂（HDAC Inhibitors, HDACIs）最近几年来被广泛地研究，并且在包括神经退行性疾病、自体免疫性疾病、急性移植物抗宿主病等众多疾病中被视为具有潜在的治疗效果，更重要的是，其在肿瘤的治疗中显示了良好的效果。但是，对于HDACIs治疗肿瘤的具体机制研究并不深入，导致其在临床上的使用受到了极大的限制。

　　博士研究生曹楷等在研究员时玉舫的指导下，利用多种肿瘤模型，探讨了HDACIs治疗肿瘤的具体机制。前期研究发现，HDACIs对于肿瘤的治疗作用是与免疫系统密切相关的，并且HDACIs被广泛报道能够影响免疫细胞的活性。由此，他们提出假设，HDACIs能够通过影响肿瘤微环境中免疫细胞存活来发挥其肿瘤治疗作用。

    研究发现，HDACIs的确能够显著增加肿瘤微环境中免疫细胞的数量和活性，导致免疫细胞分泌的抗肿瘤因子大量增加，发挥显著的抗肿瘤作用。进一步研究发现，HDACIs是通过抑制由Fas-FasL通路介导的免疫细胞“激活诱导的细胞凋亡”（activation-induced cell death, AICD）过程来减少细胞死亡，从而增加免疫细胞数量。机制研究表明，HDACIs能够通过抑制NFAT1-Egr2通路活性来抑制免疫细胞FasL分子的表达，从而抑制下游的凋亡信号激活。当免疫细胞缺失FasL表达时，HDACIs的肿瘤治疗效果也随之消失，肿瘤微环境中的免疫细胞数量也没有明显变化。因此，此项研究证明了HDACIs通过抑制FasL介导的免疫细胞凋亡来发挥抗肿瘤作用，为癌症治疗提供了新的思路和方向。

　　该研究得到了国家科技部、中国科学院战略性先导科技专项、中国科学院知识创新工程重大项目、国家自然科学基金委的资助。

原文摘要：

Histone deacetylase inhibitors prevent activation-induced cell death and promote anti-tumor immunity

The poor efficacy of the in vivo anti-tumor immune response has been partially attributed to ineffective T-cell responses mounted against the tumor. Fas-FasL-dependent activation-induced cell death (AICD) of T cells is believed to be a major contributor to compromised anti-tumor immunity. The molecular mechanisms of AICD are well-investigated, yet the possibility of regulating AICD for cancer therapy remains to be explored. In this study, we show that histone deacetylase inhibitors (HDACIs) can inhibit apoptosis of CD4+ T cells within the tumor, thereby enhancing anti-tumor immune responses and suppressing melanoma growth. This inhibitory effect is specific for AICD through suppressing NFAT1-regulated FasL expression on activated CD4+ T cells. In gld/gld mice with mutation in FasL, the beneficial effect of HDACIs on AICD of infiltrating CD4+ T cells is not seen, confirming the critical role of FasL regulation in the anti-tumor effect of HDACIs. Importantly, we found that the co-administration of HDACIs and anti-CTLA4 could further enhance the infiltration of CD4+ T cells and achieve a synergistic therapeutic effect on tumor. Therefore, our study demonstrates that the modulation of AICD of tumor-infiltrating CD4+ T cells using HDACIs can enhance anti-tumor immune responses, uncovering a novel mechanism underlying the anti-tumor effect of HDACIs.