Nature：独特的miRNA表观遗传加工标记

　　

生物通报道  就像两条DNA链自然将自身排列成螺旋结构一样，DNA分子的表亲RNA可以形成发夹样环。但不同于DNA只承担专一的工作，RNA扮演着许多的角色——包括充当一些阻断基因活性的RNA小分子的前体。这些小RNA分子必须通过修剪长发夹环结构而获得，由此提出了一个问题：细胞是如何知道哪些RNA环需要以这种方式进行加工，哪些则不需要的呢？

洛克菲勒大学发表在3月18日《自然》（Nature）杂志上的一项新研究，揭示出了细胞是如何挑选出意味着编码microRNAs的发夹环的：它们带上了一个化学基团标签。由于microRNAs帮助控制了全身的一些过程，这一发现对于发育、健康和疾病，包括癌症（这项研究的切入点）都将产生广泛的影响。

研究作者、系统癌症生物学Elizabeth和Vincent Meyer实验室主任、高级主治医生Sohail Tavazoie说：“我们实验室以及其他机构的研究工作已经证实了，在许多癌症中都有microRNAs水平的改变。为了更好地了解这种情况发生的原因及机制，我们需要首先解答一个更基本的问题，更仔细地查看细胞通常是如何识别和加工microRNAs的。我实验室的助理研究员Claudio Alarcón发现，细胞利用了一种特异的化学标签来提高或是减少microRNAs。”

长期以来被称作为是DNA和蛋白质中介物的RNA，已被证实是一个多功能的分子。科学家们已发现了许多类型RNA分子，包括调控基因表达的microRNAs。microRNAs作为DNA被编码进基因组中，然后转录为称作为初级microRNAs（primary microRNAs）的发夹环RNA分子。随后这些环被剪除掉就生成了microRNA前体。

为了弄清楚细胞是如何知道启动修剪哪些发夹环，Alarcón着手寻找了细胞对注定变为microRNAs的RNA分子所做的修饰。利用生物信息学软件，他细查了未加工RNA序列中不同寻常的模式。由于在未处理初级microRNAs中以惊人的频率出现，GGAC序列突显出来。GGAC转而将研究人员引导向一种叫做METTL3的酶，它在腺嘌呤的一个特殊位点用一种化学标志物——甲基团标记了GGAC片段。

Alarcón说：“在我们涉及到METTL3时，一切都有了意义。鸟嘌呤上的这一甲基（m6A标记）是最常见的一种已知RNA修饰（延伸阅读：潘滔教授Nature揭示重要表观遗传开关）。尽管已知METTL3稳定并促成了mRNA的加工，但却有人怀疑它完成了更多的工作。现在我们获得了证据证实了它的第三个作用：加工初级microRNAs。”

在一系列实验中，研究人员证实了加甲基标记的重要性，发现几乎所有类型未加工microRNAs都有高水平的这种标记，表明它是一个与这些分子相关的通用标志。当他们减少METTL3的表达时，未加工初级microRNAs累积，表明METTL3的加标记作用对于这一过程非常重要。在细胞培养物和生物化学系统中进行研究，他们发现当存在这些甲基标签时初级microRNAs加工更加高效。

Tavazoie 说：“除了添加这些标签，细胞也可以除去它们，因此这些实验鉴别出了一个可用来上调或下调microRNA水平，由此改变基因表达的开关。我们不仅看到癌症中一些microRNAs异常，也看到METTL3水平发生了改变，表明这一信号通路可能控制了癌症发展。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

N6-methyladenosine marks primary microRNAs for processing

The first step in the biogenesis of microRNAs is the processing of primary microRNAs (pri-miRNAs) by the microprocessor complex, composed of the RNA-binding protein DGCR8 and the type III RNase DROSHA1, 2, 3, 4. This initial event requires recognition of the junction between the stem and the flanking single-stranded RNA of the pri-miRNA hairpin by DGCR8 followed by recruitment of DROSHA, which cleaves the RNA duplex to yield the pre-miRNA product5. While the mechanisms underlying pri-miRNA processing have been determined, the mechanism by which DGCR8 recognizes and binds pri-miRNAs, as opposed to other secondary structures present in transcripts, is not understood. Here we find in mammalian cells that methyltransferase-like 3 (METTL3) methylates pri-miRNAs, marking them for recognition and processing by DGCR8……