福建医科大教授Cell子刊聚焦癌症干细胞

　　

生物通报道  来自哈佛医学院、福建医科大学和中山大学的研究人员在新研究中证实，Rab2A GTP酶（GTPase）通过激活Erk信号促进了乳腺癌干细胞扩增以及肿瘤形成。这一重要的研究发现发布在3月26日的《Cell Reports》杂志上。

领导这一研究的是著名华人科学家卢坤平（Kun Ping Lu）教授。卢坤平现任美国哈佛大学医学院医学系教授以及福建医科大学转化医学研究院院长。其主要研究方向是细胞周期、端粒酶调控、肿瘤及Alzheimer病。在SCI收录的高影响因子期刊上发表论文140篇，其中Nature 7篇、Cell 3篇、Science 2篇、Nature Cell biology 3 篇、PNAS 4篇（延伸阅读：哈佛卢坤平教授Cell子刊解析Pin1活性调控机制 ）。

癌症干细胞(CSCs)假说认为这些细胞保留了自我更新能力，由它们再生出了大部分的异质性肿瘤。由于人们将癌症干细胞视作为是导致肿瘤发生、发展、转移、复发和耐药的根本原因，其对于了解癌症进展的分子机制以及鉴别出癌症治疗靶点具有重要的意义。因此，阐明癌症干细胞的调控机制并鉴别出可以根除肿瘤中癌症干细胞的靶点有可能对于实现癌症长期缓解至关重要。

Pin1是近年来研究的一个新的肿瘤诊治分子靶点。它是一种高度保守的、特异性的多态脯氨酰基顺/反异构酶，通过催化细胞周期中的重要蛋白的异构反应，调节了蛋白的功能和活性。研究发现在多种肿瘤中都有Pin1的高表达，而且与肿瘤的临床分期和早期复发及预后有着密切关系。进一步的研究发现Pin1通过c-jun、β-连环素、细胞周期素D1等多种基因和蛋白质调节，从多条途经诱导了肿瘤的发生发展，被称为肿瘤发生的催化分子。

近期，卢坤平研究组和其他的研究人员发现，Pin1在人类乳腺癌干细胞(BCSCs)中表达升高，驱动了乳腺癌干细胞及肿瘤发生。尽管已有研究报道Pin1分别激活和失活了一大组关键的癌基因和肿瘤抑制基因，对于乳腺癌干细胞中Pin1的下游靶点仍不是很清楚。

通过全基因组表达分析在乳腺癌干细胞中搜寻Pin1下游靶点，在这篇新文章中研究人员鉴别出了主要定位在内质网-高尔基体中间体(ER-Golgi intermediate compartment,ERGIC)上，对于内质网和高尔基之间的膜运输至关重要的一种小GTP酶——Rab2A。他们证实Pin1通过提高Rab2A转录促进了体内外乳腺癌干细胞扩增和肿瘤形成。

机制研究表明，Rab2A直接与Erk1/2互作并阻止MKP3磷酸酶去磷酸化及失活Erk1/2，导致了Zeb1上调以及β-catenin核易位。在癌细胞中，Rab2A通过基因扩增、突变或Pin1过表达而激活。Rab2A过表达或突变赋予了正常原代人类乳腺上皮细胞一些乳腺癌干细胞性状，而沉默Rab2A则可有力抑制新鲜分离乳腺癌干细胞的扩增及肿瘤形成。最后，研究人员证实Rab2A过表达与乳腺癌患者的不良临床预后相关联。

这些研究结果证实了，Pin1/Rab2A/Erk信号轴驱动了乳腺癌干细胞的扩增和肿瘤发现，由此为癌症治疗提供了一个潜在的药物靶点。

（生物通：何嫱）

作者简介：

卢坤平

医学博士，哲学博士 美国哈佛大学医学院的医学教授，福建医科大学转化医学研究院院长

学习工作经历：１９８４年在福建医科大学获得医学学士学位，在苏州医学院获得药理学硕士学位，1992年在Duke大学获得细胞生物学博士学位。于１９９６年获得美国ECFMG资格证书（国外医学毕 业生教育资格许可证）。1993年至1996年任美国萨克研究所副研究员。现任美国哈佛大学医学院医学系教授和福建医科大学转化医学研究院院长。

研究成果
致力于阐明细胞周期、端粒酶调控、肿瘤及Alzheimer病。在SCI收录的高影响因子期刊上发表论文140篇，其中《自然》7篇、《细胞》3篇、《科学》2篇、《 自然•细胞生物学》3 篇、《美国科学院院刊》4篇，SCI检索引用达15366次。

生物通推荐原文摘要：

The Rab2A GTPase Promotes Breast Cancer Stem Cells and Tumorigenesis via Erk Signaling Activation

Proline-directed phosphorylation is regulated by the prolyl isomerase Pin1, which plays a fundamental role in driving breast cancer stem-like cells (BCSCs). Rab2A is a small GTPase critical for vesicle trafficking. Here, we show that Pin1 increases Rab2A transcription to promote BCSC expansion and tumorigenesis in vitro and in vivo. Mechanistically, Rab2A directly interacts with and prevents dephosphorylation/inactivation of Erk1/2 by the MKP3 phosphatase, resulting in Zeb1 upregulation and β-catenin nuclear translocation. In cancer cells, Rab2A is activated via gene amplification, mutation or Pin1 overexpression. Rab2A overexpression or mutation endows BCSC traits to primary normal human breast epithelial cells, whereas silencing Rab2A potently inhibits the expansion and tumorigenesis of freshly isolated BCSCs. Finally, Rab2A overexpression correlates with poor clinical outcome in breast cancer patients. Thus, Pin1/Rab2A/Erk drives BCSC expansion and tumorigenicity, suggesting potential drug targets.