中科院Nature子刊揭示重要细胞信号通路调控机制

　　

生物通报道  来自中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所的研究人员在新研究中证实，E3泛素连接酶Suppressor of Deltex（Su(dx)）介导Pez降解，调节了果蝇中肠的稳态。这一研究发现发布在3月27日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所的张雷（Lei Zhang）研究员是这篇论文的通讯作者，其课题组主要研究方向为发育过程的组织分化与生长调控。

成体的胃肠道组织由于不断受到食物摩擦、病原体侵染等外部因素的干扰，造成胃肠道上皮细胞的不断丢失，这些丢失的细胞必须被及时补充以维持胃肠道上皮的稳态。而这种稳态则是通过成体干细胞来维持。

Hippo信号通路是一条存在果蝇和哺乳动物体内的，对调节器官发育和维持组织稳定性具有关键作用的保守信号信号通路,该通路由上游调节分子、核心分子、主要效应分子Yorkie (Yki) 3部分组成（延伸阅读：管坤良教授Nature子刊发表癌症研究新文章 ）。研究发现该信号通路主要通过抑制细胞增殖、促进细胞凋亡来实现调节器官发育和维持组织稳定性的作用。

在以往的研究中，张雷研究组与赵允研究组揭示出示Hippo信号通路可通过调控染色体重塑复合物Brahma蛋白影响果蝇肠干细胞的增殖。此外，有人证实Pez作为Yki上游负调控因子调控了肠干细胞增殖，是Hippo信号通路在果蝇中肠上皮中特异性发挥活性的必要条件。

Su(dx)是近年来发现了泛素化相关分子，作为一种E3泛素连接酶，其结构包括一个N-端C2区域，4个WW区域和C末端的HECT区域。研究表明，Su(dx)可通过其WW区与Notch细胞内片段(NICD)蛋白结合，然后通过HECT促进NICD的降解。

在这篇文章中，研究人员报告称发现Su(dx)是Pez的一个负调控因子。他们在体内外证实Su(dx)靶向Pez介导了Pez降解。过表达Su(dx)可以诱导果蝇中肠上皮增殖，而过表达Pez则可逆转这一效应。他们还证实Su(dx)是借助于WW区域识别PY/PPxY模体与Pez相互作用，这是Su(dx)介导Pez降解的必要条件。此外，研究人员还发现Pez的一个结合伴侣蛋白Kibra，通过WW–PY/PPxY互作稳定了Pez。并且，在哺乳动物细胞中过表达Su(dx)或Su(dx)同源物WWP1可降解Pez哺乳动物同源物PTPN14。

这些研究结果揭示出了通过降解Pez来维持果蝇中肠稳态的一个新机制。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Suppressor of Deltex mediates Pez degradation and modulates Drosophila midgut homeostasis

Pez functions as an upstream negative regulator of Yorkie (Yki) to regulate intestinal stem cell (ISC) proliferation and is essential for the activity of the Hippo pathway specifically in the Drosophila midgut epithelium. Here we report that Suppressor of Deltex (Su(dx)) acts as a negative regulator of Pez. We show that Su(dx) targets Pez for degradation both in vitro and in vivo. Overexpression of Su(dx) induces proliferation in the fly midgut epithelium, which can be rescued by overexpressed Pez……

作者简介：

张雷
 
1991-1995年吉林大学分子生物学系，学士；1995-1998年吉林大学酶工程国家重点实验室，硕士；1998-2001年中国科学院遗传与发育生物学研究所，博士；2001-2008年，美国德克萨斯大学西南医学中心，先后为博士后，Assistant Instructor；现应聘为中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究员，研究组长。

研究方向：发育过程的组织分化与生长调控

研究工作：
动物发育过程中，细胞生长和组织分化的协调作用决定了一定大小和形态的器官形成。我们以果蝇为主要模式动物，利用其成熟的遗传学研究方法，结合分子、细胞、生化等手段，筛选和鉴定发育过程中调控细胞生长，器官大小和组织分化的重要信号转导通路。其目标是通过研究发育生物学的基本问题，发现与肿瘤发生等遗传学疾病相关的信号转导通路的分子遗传机制。
Hippo信号转导通路通过促进细胞调亡和限制细胞增殖调控器官大小的发育，越来越多的证据表明，Hippo信号的调控可能与人类的肿瘤发生密切相关。我们开展的研究包括：
1. 筛选和鉴定Hippo信号转导通路的新成员，并进一步鉴定Hippo信号的直接靶基因。
2. 研究Hippo信号转导通路与其它信号转导通路的相互联系。
3. 利用哺乳动物突变体细胞系进一步深入研究Hippo信号与癌症的关系。
4. 研究参与发育生长调控的microRNA功能系。