最新PNAS报道令人惊喜的癌症发现

　　生物通报道：癌症是全球关注的焦点：科学家们不惜人力物力加紧癌症研究，各种类型癌症患者也翘首以盼癌症治疗突破，说到底，对于这种顽症，大家最希望看到的就是肿瘤缩减，不再复发。近期来自伊利诺斯州大学的一组研究人员发现一种实验性药物能极大的缩减乳腺癌肿瘤，这无疑给癌症患者带来了惊喜。

这一研究成果公布在3月31日《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上，领导这一研究的是伊利诺斯州大学生物化学教授David Shapiro。

通过一种实验性药物：BHPI，Shapiro教授表示，“肿瘤立即停止了生长，并且开始迅速缩减。在短短10天时间里，在52个实验小鼠中有48个小鼠肿瘤停止了生长，大多数肿瘤也缩小了30%-50%。”

那么这种药物的关键机制是什么呢？

对此Shapiro教授指出其作用主要在于不同寻常的作用模式。“BHPI 通过雌激素受体蛋白完成功能，其作用方式与其它雌激素作用方式不同，”他说，“这种药物能超激活一种称为未折叠蛋白反应（unfolded protein response，生物通译）途径，雌激素通常利用这一途径来保护细胞免受胁迫，并且帮助它们生长。”

所谓未折叠蛋白反应是指在内质网中，分泌性蛋白、跨膜蛋白和内质网驻留蛋白折叠成天然构象，经过修饰后，形成有活性的功能性蛋白质，如果蛋白在内质网内的折叠受到抑制，造成未折叠蛋白聚集，就会引起内质网应激，激活未折叠蛋白反应。

BHPI药物作用机制并不是阻遏胁迫反应，而是促进UPR超速作用，文章第一作者Neal Andruska说。

“这会导致癌细胞的UPR保护性途径变为致命途径，”Andruska说，“因此这将能导致癌细胞停止生长，并最终杀死多种类型的乳腺癌，卵巢癌和子宫内膜癌等——它们的癌细胞中都包含有雌激素受体。”

BHPI还能关闭新蛋白的产生，包括正常状态下令胁迫应答途径经过审查的蛋白，Andruska 说。

“最终，许多癌细胞都会死亡，这主要是因为它们无法制造更多的蛋白了”。

BHPI 还会导致细胞内的一系列事件，如内质网中钙离子通道打开，然后钙离子会流入细胞质，引发级联反应。同时细胞也会将钙离子再压回去，然而BHPI会令离子通道保持开发，这样钙离子又回到了细胞质中，在这样‘徒劳的循环’30分钟后，细胞就会进行低能运行。

“没有足够的能量，癌症细胞就不能生长，”Shapiro说。BHPI会引发四个途径的级联反应，“"每一种都会促进癌细胞死亡。”

由于UPR途径在耐药癌症治疗中是过量表达的，因此这种药物对于雌激素受体阳性细胞（具有tamoxifen和其它癌症药物抗性）尤为有效。

而且研究人员也表示，目前进行实验的小鼠没有出现类似体重降低等副作用。当然这种药物还处于研发初期，“还有许多障碍需要克服，但到目前为止，这种药物带来了不少惊喜。”

（生物通：张迪）

原文标题：

An Estrogen Receptor Alpha Inhibitor Activates the Unfolded Protein Response and Induces Tumor Regression