清华施一公院士PNAS发表老年痴呆研究新成果

　　

生物通报道  来自清华大学的研究人员证实，古细菌presenilin同系物PSH能够像人类γ-secretase一样裂解淀粉样前体蛋白（APP）。这一研究发现有可能会推动发现γ-secretase的抑制剂及调节剂。相关论文发表在3月2日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。

清华大学的施一公（Yigong Shi）教授是这篇论文的通讯作者。施一公研究组主要致力于运用结构生物学和生物化学的手段研究肿瘤发生和细胞凋亡的分子机制，集中于肿瘤抑制因子和细胞凋亡调节蛋白的结构和功能研究、重大疾病相关膜蛋白的结构与功能的研究、胞内生物大分子机器的结构与功能研究。回国后施一公在Nature等国际顶级期刊上发表了多篇论文，同时他也搭建起了以清华大学为中心的人才引入桥梁。2013年当选为中科院院士（延伸阅读：清华施一公Genes & Dev细胞凋亡研究新进展 ）。

导致阿尔茨海默氏症（老年性痴呆）的重要病原之一是β- Amyloid（Aβ）多肽的积累。Aβ来源于APP，是由APP经过几次剪切最终生成。APP一开始在细胞外隙中被β-secretase切割成称作为APP C99的片段。APP C99随后再被γ-secretase连续切割最终生成Aβ42/Aβ40/Aβ38。

230-kDa的γ-secretase不是一个单亚基蛋白，而是由四个亚基组成，包括Presenilin、Aph-1、Pen-2以及Nicastrin（NCT）。其中起重要作用的是早老素Presenilin活性催化亚基。当前已发现了200多种病源性presenilin突变，这使得调控γ-secretase活性成为了一个潜在有吸引力的治疗策略。然而不幸的是，表达及生化操控γ-secretase面临的一些技术挑战阻碍了发现γ-secretase的调节剂。

在这篇文章中研究人员报告称发现与γ-secretase相似，古细菌presenilin同系物PSH可以忠实地将底物APP C99处理为Aβ42、Aβ40和Aβ38。PSH切割产物Aβ42与Aβ40的摩尔比值与γ-secretase几乎是相同的。

研究人员证实一些Presenilin特效抑制剂可以特异地抑制PSH的蛋白水解活性。一些已知的γ-secretase调节剂同样能够调控PSH，影响Aβ42/Aβ40的比值。此外，他们还分析了PSH与一种已知γ-secretase抑制剂结合的晶体结构，分析结果表明抑制剂分开了PSH的两个催化天冬氨酸残基。这一结合模式解释了抑制剂是如何抑制PSH蛋白酶活性的，表明人类presenilin也具有相似的机制。

这些研究结果确定了PSH可作为γ-secretase一个极好的替代蛋白酶，用于筛查可以调控蛋白酶活性以及γ-secretase切割偏好的药物。

（生物通：何嫱）

作者简介：

施一公

河南郑州人，世界著名的结构生物学家，美国双院外籍院士，中国科学院院士。曾是美国普林斯顿大学分子生物学系建系以来最年轻的终身教授和讲席教授。

2008年2月至今，受聘清华大学教授；2009年9月28日起，任清华大学生命科学学院院长。获2010年赛克勒国际生物物理学奖。2013年4月当选美国艺术与科学院外籍院士、美国科学院外籍院士。2013年12月19日，施一公当选中国科学院院士。2014年4月2日，施一公获爱明诺夫奖，成为获此奖项的第一位中国人。该奖为国际知名奖项，由瑞典国王亲自颁发。

主要科研领域与方向：
主要运用结构生物学和生物化学的手段研究肿瘤发生和细胞凋亡的分子机制，集中于肿瘤抑制因子和细胞凋亡调节蛋白的结构和功能研究与重大疾病相关膜蛋白的结构与功能的研究

生物通推荐原文摘要：

Cleavage of amyloid precursor protein by an archaeal presenilin homologue PSH

Aberrant cleavage of amyloid precursor protein (APP) by γ-secretase contributes to the development of Alzheimer’s disease. More than 200 disease-derived mutations have been identified in presenilin (the catalytic subunit of γ-secretase), making modulation of γ-secretase activity a potentially attractive therapeutic opportunity. Unfortunately, the technical challenges in dealing with intact γ-secretase have hindered discovery of modulators and demand a convenient substitute approach. Here we report that, similar to γ-secretase……