清华陈晔光JBC发表自噬新成果

最近，清华大学陈晔光课题组在国际著名学术期刊《Journal of Biological Chemistry》发表一项研究成果。这项研究对蛋白聚集体触发的自噬提供了新的见解，并揭示了Dapper1（Dpr1）在自噬过程中的促进作用。

　　

生物通报道：细胞的增殖、分化、迁移和死亡受到多种信号的调控，细胞生长因子TGFβ和Wnt介导的信号是其中最重要的两种信号，影响胚胎发育、器官形成、机体内平衡以及癌症和组织纤维化等疾病的发生。但对于这些信号通路调控细胞命运的分子机制并不十分清楚。

清华大学生命科学学院陈晔光教授，自2002年回国创建分子细胞实验室以来，一直从事细胞信号转导方面的研究，主要利用膜生物学、分子生物学、生物化学、细胞生物学和发育生物学等多学科技术手段研究TGF-β和Wnt信号的调控以及它们在胚胎发育、干细胞自我更新和分化、肿瘤形成和组织纤维化中的作用。先后在Science、Molecular Cell、Cell Stem Cell、Nature、Nat Cell Biol、JCB、Blood、PNAS、Cell Res、JBC等期刊上发表学术论文110多篇，主编的《分子细胞生物学》教材入选教育部”十二五国家级规划“教材。

最近，该课题组在国际著名学术期刊《Journal of Biological Chemistry》发表题为“The Wnt signaling antagonist Dapper1 accelerates Dishevelled2 degradation via promoting its ubiquitination and aggregates-induced autophagy”的研究论文。这项研究对蛋白聚集体触发的自噬提供了新的见解，并揭示了Dapper1（Dpr1）在自噬过程中的促进作用。延伸阅读：云南大学张克勤研究组研究揭示一种自噬作用。

自噬（Autophagy）是一个调节的过程，可通过自噬体将细胞质材料（如蛋白质聚集体）吞噬并运输到溶酶体用于降解。Dapper1（Dpr1）——Dishevelled（Dvl）的一个互作蛋白，可通过溶酶体促进Dvl降解而拮抗Wnt信号。然而，其中的作用机制尚不清楚。

在这项研究中，该研究小组表明，Dpr1可促进Von Hippel-Lindau肿瘤抑制基因（VHL）介导的Dvl2泛素化及其自体吞噬性降解。敲除Dpr1可减小Dvl2与pVHL之间的相互作用，从而降低Dvl2的泛素化。Dpr1介导的Dvl2自体吞噬降解取决于Dvl2聚集。

此外，易发生聚集的蛋白Dvl2、p62和亨廷顿蛋白突变体Htt103Q以一种Dpr1依赖性方式促进自噬。这些蛋白质聚集体，可提高Beclin1-vps34相互作用以及Atg14l点的形成，从而表明聚集的蛋白质可刺激自噬起始。

泛素化对蛋白聚集诱导的自噬起始并不是很重要，因为泛素活化酶E1活性的抑制并没有阻止聚集体诱导的Atg14l点的形成。这些研究结果表明，Dpr1可通过pVHL促进Dvl2的泛素化，并调节蛋白聚集引起的自噬起始。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
The Wnt signaling antagonist Dapper1 accelerates Dishevelled2 degradation via promoting its ubiquitination and aggregates-induced autophagy
Abstract: Autophagy is a regulated process that sequesters and transports cytoplasmic materials such as protein aggregates via autophagosomes to lysosomes for degradation. Dapper1 (Dpr1), an interacting protein of Dishevelled (Dvl), antagonizes Wnt signaling by promoting Dvl degradation via lysosomes. However, the mechanism is unclear. Here, we show that Dpr1 promotes the Von Hippel-Lindau tumor suppressor (VHL)-mediated ubiquitination of Dvl2 and its autophagic degradation. Knockdown of Dpr1 decreases the interaction between Dvl2 and pVHL, resulting in reduced ubiquitination of Dvl2. Dpr1-mediated autophagic degradation of Dvl2 depends on Dvl2 aggregation. Moreover, the aggregate-prone proteins Dvl2, p62 and the hungtingtin mutant Htt103Q promote autophagy in a Dpr1-dependent manner. These protein aggregates enhance the Beclin1-Vps34 interaction and Atg14L puncta formation, indicating that aggregated proteins stimulate autophagy initiation. Ubiquitination is not essential for the aggregates-induced autophagy initiation as inhibition of the ubiquitin-activation E1 enzyme activity did not block the aggregates-induced Atg14L puncta formation. Our findings suggest that Dpr1 promotes the ubiquitination of Dvl2 by pVHL and mediates the protein aggregates-elicited autophagy initiation.