Cell Rep：癌症致命复发的关键蛋白

肿瘤在缓解期后的复发，是癌症死亡的主要原因。癌细胞在治疗期间和治疗之后能够保持休眠状态，只有在一段时间以后才被激活，经常具有更大的侵袭性.最近，加州大学旧金山分校的研究人员，发现了一种蛋白质，在这个过程中起着至关重要的作用。相关研究结果发表在二月十七日的《Cell Reports》。

　　

生物通报道：肿瘤在缓解期后的复发，是癌症死亡的主要原因。癌细胞在治疗期间和治疗之后能够保持休眠状态，只有在一段时间以后才被激活，经常具有更大的侵袭性，是这类疾病最少为人理解的方面。

最近，加州大学旧金山分校（UCSF）儿科副教授Emin Maltepe博士实验室的研究人员，在Kurosh Ameri博士的带领下，发现了一种蛋白质，在这个过程中起着至关重要的作用。延伸阅读：PNAS：抑制癌症的神奇蛋白。

解决抗药性癌细胞
实体肿瘤主要由坏死或死亡的细胞组成。Ameri和他的同事们集中关注被这些坏死细胞包围的肿瘤部分，即perinecrotic区域。

在perinecrotic区域的癌细胞，通常比那些靠近肿瘤表面的癌细胞更难消除，因为它们被剥夺了氧气和养分——促进治疗抵抗的因素。

细胞响应低氧条件的一个经典调节因子是称为缺氧诱导因子1（HIF-1）的转录因子。Perinecrotic区域反常地缺乏HIF-1活性，但它们会保留一小部分HIF靶基因的表达。

这项新研究的作者们发现，这些基因当中一个基因的蛋白产物——称为HIGD1A的线粒体蛋白，使细胞能够通过抑制其代谢与毒性活性氧（ROS）产生，而在肿瘤深处的极端环境中生存。

关键蛋白抑制肿瘤的生长
当科学家们设计肿瘤过度表达HIGD1A时，肿瘤显著抑制其生长，研究人员将相关研究结果发表在二月十七日的《Cell Reports》。但是肿瘤细胞的总生存率显著提高，而且即使在缺乏HIF-1蛋白的小鼠中也能看到这些影响。

为了弄清这些影响背后的机制，研究人员寻找HIGD1A和其他线粒体蛋白之间的相互作用。他们发现，它与负责氧耗量以及ROS生产的电子传递链组件之间相互作用。HIGD1A蛋白的表达可降低氧耗量，但会引发线粒体ROS形成增加，从而导致细胞抗氧化机制的激活，该机制由另一个关键的代谢调节蛋白（AMP依赖性蛋白激酶，或AMPK）驱动。

令人惊讶的是，研究人员发现，在人类癌症中，即使HIGD1A基因将HIF-1招募到其启动子区，它也没有被缺氧或去氧而激活。缺乏响应低氧的HIGD1A表达，是因为HIGD1A基因调控区域的甲基化增加，在实验中这可以通过应用药理学DNA甲基化剂或结合氧/葡萄糖剥夺和模拟perinecrotic的环境条件，而得以克服。

这些数据表明，HIGD1A在肿瘤休眠机制中起着重要作用，可能成为肿瘤治疗的新靶点。严重的氧和营养剥夺可降低多种人类癌症的DNA甲基转移酶水平，从而允许HIGD1A表达，可能代表着一种普遍的机制，使肿瘤细胞能够在这些HIF缺陷的极端环境中生存。

通过深入剖析这些机制，研究人员希望能够找到新的工具，靶定处于休眠状态的肿瘤细胞，降低肿瘤复发率。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
HIGD1A Regulates Oxygen Consumption, ROS Production, and AMPK Activity during Glucose Deprivation to Modulate Cell Survival and Tumor Growth
Summary: Hypoxia-inducible gene domain family member 1A (HIGD1A) is a survival factor induced by hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1). HIF-1 regulates many responses to oxygen deprivation, but viable cells within hypoxic perinecrotic solid tumor regions frequently lack HIF-1α. HIGD1A is induced in these HIF-deficient extreme environments and interacts with the mitochondrial electron transport chain to repress oxygen consumption, enhance AMPK activity, and lower cellular ROS levels. Importantly, HIGD1A decreases tumor growth but promotes tumor cell survival in vivo. The human Higd1a gene is located on chromosome 3p22.1, where many tumor suppressor genes reside. Consistent with this, the Higd1a gene promoter is differentially methylated in human cancers, preventing its hypoxic induction. However, when hypoxic tumor cells are confronted with glucose deprivation, DNA methyltransferase activity is inhibited, enabling HIGD1A expression, metabolic adaptation, and possible dormancy induction. Our findings therefore reveal important new roles for this family of mitochondrial proteins in cancer biology.