曹雪涛院士J Immunol解析表观遗传与免疫

【字体: 时间:2015年03月10日 来源:生物通

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  来自浙江大学医学院、中国医学科学院、第二军医大学的研究人员证实,组蛋白赖氨酸甲基转移酶Ezh1通过抑制Tollip,促进了TLR触动炎症细胞因子生成。相关成果公布在近期的The Journal of Immunology杂志上。

  

生物通报道  来自浙江大学医学院、中国医学科学院、第二军医大学的研究人员证实,组蛋白赖氨酸甲基转移酶Ezh1通过抑制Tollip,促进了TLR触动炎症细胞因子生成。相关成果公布在近期的The Journal of Immunology杂志上。

我国著名的免疫学家曹雪涛(Xuetao Cao)院士是这篇论文的通讯作者。曹雪涛现任职浙江大学医学院、中国医学科学院、第二军医大学,主要从事肿瘤免疫治疗和分子免疫学方面的研究,曾在树突状细胞的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗研究方面获得重要成果,以通讯作者的身份在Nature Immunology、Nature Communications、Immunity等国内外知名杂志发表论文200多篇。2013年当选为Cell杂志的编委(延伸阅读:曹雪涛院士Science:中国的创新研究)。

组蛋白是染色质的主要成分之一,其氨基端的氨基酸残基可以被共价修饰,进而改变染色质构型,导致转录激活或基因沉默。组蛋白修饰除了简单地调控基因表达,还可以招募蛋白复合体,影响下游蛋白,从而参与细胞分裂、细胞凋亡和记忆形成,甚至影响免疫系统和炎症反应等。但目前对于组蛋白修饰在调控先天免疫应答中的作用机制仍然有待全面调查。

通过对小鼠未成熟树突状细胞(DCs)和LPS诱导的成熟树突状细胞进行转录组分析,研究人员曾鉴别出Ezh1是树突状细胞成熟过程中最大水平上调的组蛋白甲基转移酶。在这项新研究中,研究人员调查了Ezh1在调控先天免疫反应中所起的作用。他们发现沉默Ezh1可显著抑制树突状细胞和巨噬细胞中的TLR触动生成IL-6、TNF-α和IFN-β等细胞因子。与之相一致的是,在Ezh1沉默的巨噬细胞中TLR激活的信号通路受损。

通过对Ezh1沉默巨噬细胞进行转录组分析,研究人员发现一个众所周知的TLR信号调控因子Tollip表达上调。在Ezh1沉默巨噬细胞中沉默Tollip可以恢复TLR触动的细胞因子生成。他们证实Ezh1的SET结构域对于它增强TLR触发的先天免疫反应及下游信号至关重要,表明Ezh1是通过它的赖氨酸甲基转移酶活性促进了TLR触发的先天免疫反应。最后,研究人员证实Ezh1是通过直接靶向tollip的近端启动子抑制了Tollip的转录并维持了高水平的H3K27me3。

这些研究结果证实,Ezh1通过抑制TLR负调控因子Tollip促进了TLR触动的炎症细胞因子生成,由此全面激活了对抗入侵病原体的先天免疫反应。

(生物通:何嫱)

作者简介:

曹雪涛

中国医学科学院院长、中国工程院院士、医学免疫学国家重点实验室主任。2011年8月至今任中国医学科学院院长;同时为“长江计划”特聘教授、国家杰出青年科学基金获得者、国家973免疫学项目首席科学家、863计划现代医学主题专家组组长、国家自然科学基金免疫学重大项目负责人。目前担任中国免疫学会理事长、全球慢性疾病防控联盟主席、亚洲大洋洲免疫学联盟主席、《中国肿瘤生物治疗杂志》主编、Cellular and Molecular Immunology共同主编、Gene Therapy、Journal of Molecular Medicine副主编,Cell、Annual Reviews of Immunology、Science Translational Medicine,eLife等杂志编委。

曹雪涛院士长期从事天然免疫识别与免疫调节的基础研究、肿瘤等重大疾病的免疫治疗转化应用研究。2004年发现了树突状细胞新型亚群而发表了国内第一篇Nature Immunology论文。之后在天然免疫和免疫调节方面有一系列重要工作。以通讯作者共发表SCI收录论文200余篇,包括Cell、Science、Nature Immunology、Cancer cell、Immunity等。编写和共同主编专著8部。已获得国家发明专利16项,获得国家II类新药证书2个。

生物通推荐原文摘要:

Histone Lysine Methyltransferase Ezh1 Promotes TLR-Triggered Inflammatory Cytokine Production by Suppressing Tollip

Histone modifications play critical roles in the regulation of gene expression; however, their roles in the regulation of the innate response remain to be fully investigated. Using transcriptome analysis of mouse immature dendritic cells (DCs) and LPS-induced mature DCs, we identified that Ezh1 was the most upregulated histone methyltransferase during DC maturation. In this study, we investigated the role of Ezh1 in regulating the innate immune response. We found that silencing of Ezh1 significantly suppressed TLR-triggered production of cytokines, including IL-6, TNF-α, and IFN-β, in DCs and macrophages……

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