Cell子刊：线粒体的阴暗面

众所周知，线粒体细胞进行有氧呼吸的主要场所，被称为机体的能量工厂，故不论在生理上或病理上都具有十分重要的意义。然而，线粒体也有其阴暗的一面，在某些条件下，它能够促进肿瘤的发生。三月五日在Cell子刊《Molecular Cell》发表的一项研究，详述了线粒体外膜通透性（MOMP）如何引发基因组不稳定性进而导致肿瘤的机制。

　　

生物通报道：众所周知，线粒体细胞进行有氧呼吸的主要场所，被称为机体的能量工厂，故不论在生理上或病理上都具有十分重要的意义。然而，线粒体也有其阴暗的一面，在某些条件下，它能够促进肿瘤的发生。三月五日在Cell子刊《Molecular Cell》发表的一项研究，来自英国格拉斯哥大学、美国贝勒医学院、华盛顿大学和荷兰癌症研究院等处的科学家，详述了线粒体外膜通透性（MOMP）如何引发基因组不稳定性进而导致肿瘤的机制。延伸阅读：促进肿瘤转移的线粒体开关。

在大多数细胞凋亡刺激后，促凋亡的Bcl-2家族成员Bax和Bak可使线粒体外膜具有通透性，这个事件被称为“线粒体外膜通透性（MOMP）”。MOMP可通过释放线粒体蛋白（包括激活半胱天冬酶的细胞色素C），而导致细胞的快速死亡。然而，即使在没有半胱天冬酶活性的情况下，一旦发生MOMP，细胞通常就会死亡，最有可能是由于渐进性的线粒体功能障碍。由于这些灾难性的影响，MOMP通常被认为是细胞凋亡程序的“不归路”。线粒体细胞凋亡起着许多重要的病理、生理作用。在癌症当中，抑制细胞凋亡能促进肿瘤发生和阻碍抗癌治疗的效果。凋亡抑制往往是通过防止MOMP的抗凋亡Bcl-2家族成员的上调而实现的。这促使研究人员开发出一种新的抗癌药物，称为BH3类似物，该药物能够中和抗凋亡的Bcl-2功能。

活细胞成像表明，线粒体通透性往往是一个全或无的事件。广泛的线粒体通透性，通过确保强健的半胱天冬酶活性而巩固MOMP的致死作用，或者其缺乏时会导致大量的线粒体功能障碍。在某些有限的情况下，细胞能幸免于MOMP。例如，缺乏生长因子的神经元，由于未能正确使用半胱天冬酶活性，能够幸免于MOMP。在增殖细胞中，关键糖酵解酶GAPDH的表达，可在MOMP提供给半胱天冬酶的活性受抑制后，促进细胞的存活。之前研究人员已经发现，细胞幸免于MOMP的能力，取决于逃避通透性和重填充细胞的几个线粒体。

然而，较早期的研究表明，强烈的促凋亡刺激可导致快速、同步和完整的MOMP，技术的局限性使我们无法研究亚致死应力对个体线粒体的影响。

在这项研究中，研究人员使用新开发的成像技术证实，在一次亚致死应力之后，MOMP可能发生在有限的一小部分线粒体中。最重要的是，这种有限的MOMP可导致半胱天冬酶的激活，然而这不足以触发细胞死亡，从而导致关键半胱天冬酶底物的有限裂解。这反过来又推动了DNA损伤和基因组不稳定性，促进转化和肿瘤的发生。重要的是，本研究的数据认为，线粒体凋亡通路，可能发挥肿瘤抑制因子或致癌的作用，这取决于MOMP的程度。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Limited Mitochondrial Permeabilization Causes DNA Damage and Genomic Instability in the Absence of Cell Death
Summary: During apoptosis, the mitochondrial outer membrane is permeabilized, leading to the release of cytochrome c that activates downstream caspases. Mitochondrial outer membrane permeabilization (MOMP) has historically been thought to occur synchronously and completely throughout a cell, leading to rapid caspase activation and apoptosis. Using a new imaging approach, we demonstrate that MOMP is not an all-or-nothing event. Rather, we find that a minority of mitochondria can undergo MOMP in a stress-regulated manner, a phenomenon we term “minority MOMP.” Crucially, minority MOMP leads to limited caspase activation, which is insufficient to trigger cell death. Instead, this caspase activity leads to DNA damage that, in turn, promotes genomic instability, cellular transformation, and tumorigenesis. Our data demonstrate that, in contrast to its well-established tumor suppressor function, apoptosis also has oncogenic potential that is regulated by the extent of MOMP. These findings have important implications for oncogenesis following either physiological or therapeutic engagement of apoptosis.