JBC：无意间促进肿瘤生长的基因

最近，斯坦福大学医学院的科学家，在胰腺肿瘤中发现一种蛋白质，可能会带来一种新的化学疗法，有效地对抗多种癌症。相关研究结果发表在最近的《Journal of Biological Chemistry》杂志。

　　

生物通报道：最近，斯坦福大学医学院的科学家，在胰腺肿瘤中发现一种蛋白质，可能会带来一种新的化学疗法，有效地对抗多种癌症。但是要将这一发现转变成一种新药，还需要一点化学诀窍。

在2007年，医学系副教授Anson Lowe博士和他的同事们，致力于寻找在胰腺肿瘤中活跃的基因。Lowe对胰腺癌患者有效治疗的缺乏表示担忧。他希望，通过在这些肿瘤中寻找活跃的基因，可以帮助开发阻断该基因活性的药物，从而阻止癌症发展。延伸阅读：促进愈合和肿瘤生长的关键蛋白信号作用。

在最初的实验中，研究人员发现，有一个基因通常在胰腺肿瘤细胞中活跃，而在正常胰腺组织中则不活跃。他们和其他研究人员后来在肺癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌等癌症中发现了相同的基因。

Lowe说：“很明显，这个基因存在于许多不同的人类癌症中，大概70%到80%的人类实体肿瘤。”他根据胰腺肿瘤中这一发现所研制出的任何药物，都可能在所有这些不同的癌症中起作用。

Lowe和他的团队发现的这个基因，可产生一种称为AGR2的蛋白质，众所周知这种蛋白质在胚胎发育和伤口愈合中也发挥作用。

该研究小组在实验室培养皿中清除了癌细胞中的AGR2，这些细胞基本上停止了分裂。这留给Lowe两个主要的问题： AGR2到底在癌细胞中起什么作用？是否有可能开发一种药物，在人类中再现那些癌症抑制效果？

第一个答案
Lowe和他的团队，最近发表在《Journal of Biological Chemistry》的一篇论文中回答了第一个问题。他们发现，AGR2充当一个著名的癌症坏家伙（被称为表皮生长因子受体，最常见于癌症细胞的表面上）守门人。为了响应环境中的信号，表皮生长因子受体促使细胞不断分裂。几种癌症疗法可阻断EGFR及其相近物的活性，从而防止其刺激癌症发生。如果AGR2调节EGFR，那么它应该会在肿瘤生长中发挥重要的作用。

Lowe说：“当我们意识到我们找到答案时，一方面我们非常兴奋，但另一方面，这并不是我们的研究领域。”研究团队不得不迅速查阅、熟悉描述表皮生长因子受体在肿瘤中作用的27000篇论文。

这些论文共同的一个特点是，关注该蛋白在细胞表面上的作用。但细胞表面上的所有蛋白，使他们一步步转向外膜，虽然细胞内有一个迷宫样的微管网络，称为内质网。在这种结构中，其他蛋白质的修饰和准备那些注定到达细胞表面的蛋白。

Lowe和他的团队发现，AGR2负责修饰EGFR，因为它在细胞表面的首次出现。当AGR2从内质网失踪时（正如在大多数正常细胞中），EGFR就不再使其出现在细胞表面，并不能发出癌变信号。如果AGR2不恰当的存在（正如在肿瘤细胞中），EGFR可到达表面，在那里促进肿瘤生长。

Lowe认为，如果他能研制一种药物，阻止AGR2发挥作用，那么EGFR仍然会停留在内质网中，在那里它最终会被破坏，不再可被用于触发细胞不断分裂。

研制药物的艺术
有研究已经发现了AGR2所起的作用，Lowe面临第二个问题：有一种药物可以阻断其活性吗？许多医学研究故事，都是以一种充满前景的未来药物而告终，但是开发这些药物却超出了大多数生物学家的技能范围。

Lowe把他的想法告诉了药物公司，药物公司具有开发药物的能力，但是他们都不愿意投资，希望看到有更多的数据显示有投资回报。有一种药物能够到达内质网中的蛋白质吗？它只是AGR2阻断AGR2而不是其他发挥相同作用的、密切相关的蛋白质吗？在投资项目之前，他们需要一些最初的答案。

此时，斯坦福大学ChEM-H主任、化学教授Chaitan Khosla进入了这个故事。在2013年Khosla把ChEM-H建成了跨学科的学院，他想用化学知识来解决人类的健康问题。他首先在ChEM-H开始了一项药物化学项目，并聘请Mark Smith博士，他在罗氏已经有十多年的药物开发经验。

Lowe说：“药物化学项目填补了我们在斯坦福大学的一项空白。”

他把研制一种新药称为艺术行为。他说，我们都习惯吃药治疗头痛、过敏和感染，所以我们忘记了任何药物产生的结果是令人惊讶的。

我们吞下的一粒药丸中的活性成分或成分，在我们胃部的消化中必须能够生存，消化酶能将牛排和土豆消化成小颗粒。一旦进入我们的血液，药物必须承受肝脏的解毒尝试，然后再到达问题细胞——最难的部分。

Smith说：“研发一种药物阻断AGR2，研究人员还处于早期阶段。我们要确保我们开发的化合物是有效的，对AGR2是有选择性的，可以口服。”

Lowe称，如果他和Smith成功地找到一种好的候选药物，存在于斯坦福的其他资源将帮助他们进入下一步。例如，化学和系统生物学教授Daria mochly-Rosen博士指导的SPARK，可帮助斯坦福科学家们浏览候选药物转化为有益于患者的治疗方法的过程。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
EGFR Signaling Requires a Specific Endoplasmic Reticulum Thioredoxin for the Post-Translational Control of Receptor Presentation to the Cell Surface
Abstract: The Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) is a well-characterized receptor tyrosine kinase that functions in development and serves a vital role in many human cancers. Understanding EGFR regulatory mechanisms, and hence approaches for clinical intervention, have focused on ligand-receptor interactions and tyrosine kinase activity. Here, we show using the NCI-H460 lung and A431 epidermoid human cancer cell lines that EGFR binding to Anterior Gradient Homolog 2 (AGR2) in the endoplasmic reticulum is required for receptor delivery to the plasma membrane, and thus EGFR signaling. Reduced AGR2 protein levels or mutation of an essential cysteine in the active site result in decreased cell surface EGFR, and a concomitant decrease in signaling as reflected by AREG, EGR1 and FOS expression. Similar to previously described EGFR nulls, an AGR2 null also resulted in embryonic lethality. Consistent with its role in regulating EGFR-mediated signaling, AGR2 expression is also enhanced in many human cancers and promotes the transformed phenotype. Furthermore, EGFR-mediated signaling in NCI-H460 cells, which are resistant to the tyrosine kinase inhibitor AG1478, is also disrupted with reduced AGR2 expression. The results provide insights into why cancer prognosis or response to therapy often does not correlate with EGFR protein or RNA levels because they do not reflect delivery to the cell surface where signaling is initiated. AGR2 therefore represents a novel post-translational regulator of EGFR-mediated signaling and a promising target for treating human cancers.