华人学者PNAS解析促癌蛋白结构

　　

生物通报道：最近，美国Moffitt癌症中心的研究人员开发出一种新方法，可确定MDMX蛋白中一个以前未知的结构。MDMX是控制p53（在癌症中最常见的突变基因）的一个关键调节蛋白。相关研究结果发表在最近的《PNAS》杂志。

p53被称为肿瘤抑制基因，可通过确保DNA保持完整和没有突变，而保护身体免于肿瘤发展。如果p53检测到DNA损伤，它就会刺激细胞修复其DNA，或使细胞停止生长，并经历细胞死亡。鉴于其功能，p53通常被称为“基因组卫士”。p53发生突变，可能抑制其功能并导致癌症的发展。据估计，超过一半的癌症中有p53基因突变。延伸阅读：《eLife》：明星抑癌基因p53如何发挥作用？

尽管P53这么的重要，太多的p53活性也可能会损害细胞。因此，一个复杂的调控网络已经进化到能阻断过多的p53活性，包括与p53结合以阻断其活性的MDMX。

Moffitt科学家研究了MDMX蛋白的结构，以探究它如何阻断p53活性，并将这一信息用于癌症治疗药物的发展。然而，研究蛋白质结构的许多常用技术有不同的缺点，从而限制了它们对MDMX的有效性。

为此，研究人员开发出一种新型技术，称为蛋白水解片段释放法，来分析MDMX蛋白。这种方法可让科学家确定一个蛋白质的不同片段彼此之间是如何相互作用的。

他们发现，一段MDMX的功能是充当自己活性的自动抑制剂。当MDMX进入一种具有自动抑制片段的封闭结构时，它就不能结合p53。因此，p53可以修复DNA或刺激细胞死亡。然而，如果MDMX具有更开放的结构，它就结合p53并阻断DNA修复和细胞死亡。

本文资深作者是Moffitt 癌症研究中心癌症生物学和进化项目资深会员陈建东（音译，Jiandong Chen）博士，他早年毕业于中山大学，在美国匹兹堡大学获博士学位，普林斯顿大学博士后。陈博士带领的实验室主要集中研究肿瘤细胞中的p53通路，多项研究成果发表在JBC、Mol Cell Biol、Mol Cell、PLOS One、Oncogene、Cell Cycle等知名期刊。

陈博士说：“在过去的十年中，我们针对该蛋白进行的生化研究，已经推动了一种MDMX药物的开发，最近已进入临床试验。目前的研究结果表明，分析肿瘤中MDMX蛋白的状态，可能有助于发现那些更容易对药物有反应的患者。本研究结果是向前迈出的重要一步，我们的基础研究有助于开发新一代MDMX靶向癌症药物。与我们单独研究相比，分子生物学、生物化学和结构生物学方面的研究人员共同合作，真正将我们的认识带到了一个更高的水平。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Autoinhibition of MDMX by intramolecular p53 mimicry
Abstract: The p53 inhibitor MDMX is controlled by multiple stress signaling pathways. Using a proteolytic fragment release (PFR) assay, we detected an intramolecular interaction in MDMX that mechanistically mimics the interaction with p53, resulting in autoinhibition of MDMX. This mimicry is mediated by a hydrophobic peptide located in a long disordered central segment of MDMX that has sequence similarity to the p53 transactivation domain. NMR spectroscopy was used to show this hydrophobic peptide interacts with the N-terminal domain of MDMX in a structurally analogous manner to p53. Mutation of two critical tryptophan residues in the hydrophobic peptide disrupted the intramolecular interaction and increased p53 binding, providing further evidence for mechanistic mimicry. The PFR assay also revealed a second intramolecular interaction between the RING domain and central region that regulates MDMX nuclear import. These results establish the importance of intramolecular interactions in MDMX regulation, and validate a new assay for the study of intramolecular interactions in multidomain proteins with intrinsically disordered regions.