Cancer Cell发现癌细胞的“避风港”

　　

生物通报道  根据发表在4月13日《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上的一项新研究，黑色素瘤细胞利用了周围的健康细胞提供躲避治疗的“避风港”而产生耐药。

大约一半的黑色素瘤都是由于BRAF基因突变所引起。BRAF抑制剂通过靶向这一缺陷基因来治疗这些黑色素瘤。但这些癌症可以很快对靶向治疗产生耐药。

Francis Crick研究所和英国曼彻斯特癌症研究中心的科学家们发现了BRAF抑制剂的一个副作用：它们促进健康细胞形成了一道“避风港”保护黑色素瘤细胞躲避抗癌药物。因此即便有一些癌细胞遭到破坏，受到保护的癌细胞却可以生存下来——疾病以一种无法治愈的形式再度复发。

针对实验室细胞、小鼠以及来自患者的肿瘤样本开展研究，研究人员证实这一“避风港”使得黑色素瘤细胞开启了一组平行的细胞信号帮助了它们存活。通过添加第二种实验药物靶向FAK蛋白来阻断这一替代存活路径，研究人员发现可以克服BRAF抑制剂耐药。

组合两种药物提高了细胞样本中的癌细胞死亡并减慢了癌细胞的生长，也停止了小鼠体内的肿瘤长大。

重要的是，尽管没有治愈，添加第二种靶向疗法可以通过克服耐药、推迟癌症复发的时间而改善治疗。

有一些FAK抑制剂当前正在早期临床试验中进行测试，不过组合这些药物与BRAF抑制剂来帮助患者将还需要几年的时间。

2011年在英国大约有1.33万恶性黑色素瘤病例确诊，即每天达到了37人。过去的三十年里，在英国恶性黑色素瘤的增长速度快过了当前的十大癌症（延伸阅读：Science：新型个体化癌症疫苗）。

研究作者、Francis Crick研究所的Erik Sahai博士说：“由缺陷BRAF基因引起的皮肤癌通常在几个月后就能够战胜用来治疗它们的靶向药物。明确地认识这一过程是改善治疗的关键第一步。我们现在绘制出了黑色素瘤细胞利用它们的邻细胞在存在靶向药物的情况下生存的机制。很明显周围细胞提供的‘避风港’是作为对这些药物的一种反应而触发。更多地了解这种关系意味着我们可以开始改善治疗。”

共同作者、曼彻斯特大学英国曼彻斯特癌症研究中心主任Richard Marais教授说：“了解黑色素瘤细胞的复杂行为对于改善生存至关重要。这项研究帮助解释了是什么阻止了我们拥有的最好药物在这一致命的皮肤癌中发挥作用。这还只是早期的实验室研究，下一阶段是看看添加第二种药物在患者体内是否安全及有效。这就是说，我们正在取得一些进展，随着我们的一些问题得到解答我们将能够开发和改善癌症治疗。”

英国癌症研究中心资深科学信息经理Nell Barrie说：“这是一项出色的研究，为我们了解黑色素瘤的耐药机制，以及如何迎头解决它添加了丰富的细节。研究人员通过细致地解答这一问题，不仅揭示了其发生的机制，还告诉了我们如何处理这一问题。”

“在过去的40年里黑色素瘤的生存得到了改善，现在在所有癌症中存活率最高。大约10个确诊恶性黑色素瘤的患者中就有9个人现在可以存活至少10年，因此我们取得了很大的进展，但我们还有很多的事情要去做。我们必须开发出更好、更有效的治疗方法来提高生存率。随着Francis Crick研究所开始运作，我们期待看到更多像这样的研究帮助我们尽早战胜癌症。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Intravital Imaging Reveals How BRAF Inhibition Generates Drug-Tolerant Microenvironments with High Integrin β1/FAK Signaling

Intravital imaging of BRAF-mutant melanoma cells containing an ERK/MAPK biosensor reveals how the tumor microenvironment affects response to BRAF inhibition by PLX4720. Initially, melanoma cells respond to PLX4720, but rapid reactivation of ERK/MAPK is observed in areas of high stromal density. This is linked to “paradoxical” activation of melanoma-associated fibroblasts by PLX4720 and the promotion of matrix production and remodeling leading to elevated integrin β1/FAK/Src signaling in melanoma cells. Fibronectin-rich matrices with 3–12 kPa elastic modulus are sufficient to provide PLX4720 tolerance. Co-inhibition of BRAF and FAK abolished ERK reactivation and led to more effective control of BRAF-mutant melanoma. We propose that paradoxically activated MAFs provide a “safe haven” for melanoma cells to tolerate BRAF inhibition.