影响衰老和长寿的组蛋白修饰

最近，对周围包裹有DNA的改性蛋白进行的一项研究，对于基因调控与线虫、果蝇、人类的衰老和长寿有何关联，提供了深刻见解。该研究对于“基因表达是如何调控的“有一定影响，并能提供年龄相关疾病的新药物靶点。相关研究结果发表在四月一日的《Genes and Development》。

　　

生物通报道：最近，对周围包裹有DNA的改性蛋白进行的一项研究，对于基因调控与线虫、果蝇、人类的衰老和长寿有何关联，提供了深刻见解。该研究对于“基因表达是如何调控的“有一定影响，并能提供年龄相关疾病的新药物靶点。延伸阅读：缺乏一种特殊蛋白质的小鼠更长寿。

这项研究由美国康奈尔大学和布朗大学的研究人员完成，发表在四月一日的《Genes and Development》期刊，着重研究组蛋白H3的特定修饰。组蛋白，就像是一个线轴，而DNA就像是一些缠绕在轴上的线一样，缠绕在组蛋白周围。组蛋白对于细胞内的DNA包装是必不可少的。组蛋白可以多种方式被改性，从而影响到DNA如何被包装，以及基因如何打开和关闭。H3修饰，名叫H3K36me3，指的是一种化学标记，位于H3蛋白上的一个特定位置。

康奈尔大学艺术和科学学院分子生物学、遗传学副教授Sylvia Lee，是这篇论文的资深作者，其实验室的博士后研究员Mintie Pu是论文第一作者。康奈尔大学威尔学院细胞与分子生物学/生物统计与计算生物学系于海源博士也是本文共同作者之一，其2006年获美国耶鲁大学计算生物学和生物信息学专业博士学位，后于哈佛医学院进行高通量实验蛋白质组学和功能基因组学方面的博士后研究工作。2010年至今，担任美国康奈尔大学威尔学院细胞与分子生物学/生物统计与计算生物学系助理教授，主要进行生物医学方面系统生物学和生物信息学的研究。近年来，于海源博士在Science、Nature Biotechnology、Nature Methods、PNAS等本领域知名期刊发表论文50余篇。

在这项研究中，研究人员描述了H3修饰的基因组模式，然后分析了所有基因在年轻和年老秀丽隐杆线虫（C. elegans）中的表达。他们发现，当基因卷绕H3蛋白时，如果修饰存在于较低的水平，这些基因的表达往往随年龄增长而发生波动。然而，卷绕高水平相同修饰的基因表达，却随着年龄的增长而保持稳定。

Lee说：“如果这个组蛋白标记是在一个较高的水平上，它就能稳定衰老过程中的基因表达。”

研究人员想知道，这种模式是线虫特有的？还是一般存在于其他物种中？他们与布朗大学的研究人员合作，研究来自果蝇的数据，发现了同样的相关性。

Lee说：“我们有充分的理由认为，我们所看到的这种模式，很可能也存在于人类中。”

研究人员随后在秀丽隐杆线虫中删除了一种酶，这个酶通常可促进H3蛋白上的化学标记，因此这样的修饰就不再存在。Lee说，没有它，随着年龄的增长，基因的表达变得更加的可变，这些线虫的寿命缩短。她说：“我们推测，这个组蛋白标记对于保持正常的寿命，是很重要的。”

接下来，研究人员将测试线虫和果蝇中的研究结果，是否也适用于哺乳动物和人类。尽管H3修改存在于许多不同的细胞中，包括人类细胞，但是关于其功能的认识还很少。Lee说，进一步的研究可增加对基因调控的基本了解。

从临床上来说，H3K36me3修饰与发育缺陷和肿瘤发展有关。Lee说：“识别这一组蛋白修饰并介导疾病预后结果的蛋白质搭档，可能是未来治疗方法的一个靶点。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Trimethylation of Lys36 on H3 restricts gene expression change during aging and impacts life span
Abstract: Functional data indicate that specific histone modification enzymes can be key to longevity in Caenorhabditis elegans, but the molecular basis of how chromatin structure modulates longevity is not well understood. In this study, we profiled the genome-wide pattern of trimethylation of Lys36 on histone 3 (H3K36me3) in the somatic cells of young and old Caenorhabditis elegans. We revealed a new role of H3K36me3 in maintaining gene expression stability through aging with important consequences on longevity. We found that genes with dramatic expression change during aging are marked with low or even undetectable levels of H3K36me3 in their gene bodies irrespective of their corresponding mRNA abundance. Interestingly, 3′ untranslated region (UTR) length strongly correlates with H3K36me3 levels and age-dependent mRNA expression stability. A similar negative correlation between H3K36me3 marking and mRNA expression change during aging was also observed in Drosophila melanogaster, suggesting a conserved mechanism for H3K36me3 in suppressing age-dependent mRNA expression change. Importantly, inactivation of the methyltransferase met-1 resulted in a decrease in global H3K36me3 marks, an increase in mRNA expression change with age, and a shortened life span, suggesting a causative role of the H3K36me3 marking in modulating age-dependent gene expression stability and longevity.