Nature：节食怎么就这么难？

　　

生物通报道  如果你发现很难坚持节食减肥，来自霍华德休斯医学研究所Janelia研究院的科学家们会告诉你，可能应该要怪责大脑中的饥饿敏感细胞——AGRP神经元。根据新实验的结果，这些神经元导致了难受的饥饿感，使得你无法抗拒零食。

Janelia研究院课题组负责人Scott Sternson说，与饥饿相关的负面情绪使得难以坚持节食减肥，这些神经元帮助解释了这种挣扎斗争。在能够轻易获得食物的环境中，它们这种难于忽视的信号有可能看起来招人讨厌，但从进化的角度来看它们是有意义的。对于自然环境下的早期人类或动物而言，寻求食物或水意味着进入到一个危险的环境中去冒险，这有可能需要某种激励。“我们猜测，这些神经元所做的就是在你的生理需求得不到满足时，让身体付出一定的代价。”

AGRP神经元并不直接驱使动物去吃东西，而是教会动物对表明存在食物的感官信号产生反应。Sternson说：“我们猜测这些神经元是一种非常古老的激励系统，促使动物去满足它的生理需要。找到食物的部分激励就是关闭这些神经元。”Sternson研究小组还证实，一组不同的神经元专门负责生成难受的口渴感觉。Sternson和同事们将他们的研究结果发布在4月27日的《自然》（Nature）杂志上。

饥饿会影响身体的几乎每个细胞，几种类型的神经元致力确保了当能量储存低下时动物会去吃东西。但Sternson说直到现在，科学家们对于这些神经元的了解仍无法完全匹配我们已经知道的、饥饿让人感觉不快这件事情。

“在早期预测中我们认为，当饥饿或口渴时会有一些神经元让人感觉不舒服。从直观的角度来说这是有意义的，但我们观测的所有神经元似乎都发挥了相反的效应。”在早期的研究中，研究人员发现这些神经元是通过增强与食物相关的正面积极感觉来促进了进食。换句话说——饥饿使得食物味道更好了。

一些科学家开始怀疑，他们关于大脑中一种负面信号激励了饥饿的想法有可能是错误。但他们还并没有完全了解这一系统。定位在大脑调控区域——下丘脑中的AGRP神经元显然参与了摄食行为：当机体缺乏能量时AGRP神经元会活化，而当AGRP神经元活化时动物会摄食。不过还没有人调查过这些细胞生成这种激励的策略。

博士后研究人员Nicholas Betley和研究生Zhen Fang Huang Cao，开始通过一系列的行为实验来解答这一问题。首先，他们提供给营养充足的小鼠两种风味凝胶——一种草莓味，另一种柑橘味。两种凝胶都没有包含任何的营养物质，而饥饿的小鼠对两者都进行了尝试。随后科学家们通过在小鼠吃其中一种香味剂时开启AGRP神经元，操控了它们大脑中的饥饿信号。在随后的测试中，这些动物避开了与虚假饥饿信号相关的香味剂。

在一项反向实验中，科学家们在饥饿小鼠吃下一种特殊的香味剂时关闭AGRP神经元。动物对促成AGRP神经元沉默的香味剂产生了偏好，表明它们受到了激励关闭这些细胞令人不快的信号。在进一步的实验中，科学家们发现小鼠还学会了在它们的环境中寻找AGRP神经元被沉默的地方，并避免这些神经元被活化的地方。

接下来，博士后研究人员Shengjin Xu利用一种微型的移动显微镜，窥视了饥饿小鼠大脑的内部，监测了AGRP神经元的活性。正如预期的那样，这些细胞一直激活直至动物找到食物。Sternson说，令人惊讶的是小鼠实际上并不需要通过摄食来沉默这些神经元。只要动物一看到食物——或预示食物的信号，这些细胞就会停止活动。并且在动物摄食之时这些细胞的活性仍然维持在低水平。

Sternson说，如果AGRP神经元的职责是让食物尝起来更美味，或是直接控制了个体进入摄食状态的行为，这便不合理了。但为了激励进食，当动物吃东西时需要关闭一种负面信号。因此他们的成像实验进一步支持了他们在过去的实验中了解的信息。

研究小组随后开展了一些相似的实验操控口渴敏感神经元。这些存在于大脑穹窿下器（SFO）中的神经元表现出相似的行为：动物避开了SFO神经元活化的位置，表明这些细胞生成了一种负面情绪。此外，这些结果也与日常体验相一致：“对于饥饿和口渴有一种相似的激励机制。你会想去终止这些感觉。尽管AGRP和SFO神经元激励了相似的行为，但它们的目标却非常特异：AGRP神经元只驱动动物摄食，SFO神经元则只驱动动物饮水。近期由哥伦比亚大学HHMI研究院Charles Zuker完成的一项独立研究也表明，在SFO中存在有调控口渴的回路。

在进一步的实验中，Sternson研究小组将会去调查两组细胞之间的相似和不同之处。此外，他的研究小组还有兴趣更多地了解在未来如何可以干扰AGRP神经元的功能，使得下一次你节食时可以甩掉多余的体重（延伸阅读：Cell：节食为何有益健康 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Neurons for hunger and thirst transmit a negative-valence teaching signal

Homeostasis is a biological principle for regulation of essential physiological parameters within a set range. Behavioural responses due to deviation from homeostasis are critical for survival, but motivational processes engaged by physiological need states are incompletely understood. We examined motivational characteristics of two separate neuron populations that regulate energy and fluid homeostasis by using cell-type-specific activity manipulations in mice. We found that starvation-sensitive AGRP neurons exhibit properties consistent with a negative-valence teaching signal. Mice avoided activation of AGRP neurons, indicating that AGRP neuron activity has negative valence. AGRP neuron inhibition conditioned preference for flavours and places. Correspondingly, deep-brain calcium imaging revealed that AGRP neuron activity rapidly reduced in response to food-related cues. Complementary experiments activating thirst-promoting neurons also conditioned avoidance. Therefore, these need-sensing neurons condition preference for environmental cues associated with nutrient or water ingestion, which is learned through reduction of negative-valence signals during restoration of homeostasis.