清华施一公院士PNAS再发突破性成果

此前，清华大学施一公（Yigong Shi）教授与同事用冷冻电镜（cryo-EM）揭示了人类γ分泌酶的总体结构和19个跨膜片段（TM）。该研究团队近日再接再厉，用单颗粒冷冻电镜获得了人类γ分泌酶的高分辨率结构，明确了所有TM的组织形式，揭示了γ分泌酶的亚基装配原则。这一突破性成果发表在四月二十七日的美国国家科学院院刊PNAS杂志上。

　　

生物通报道：人们普遍认为，阿尔茨海默病（俗称老年痴呆）主要起因于β淀粉样蛋白（Aβ）在大脑内的累积。γ-分泌酶可以切割β淀粉样前体蛋白生成Aβ，与阿尔茨海默病的发病密切相关，是预防和治疗这种疾病的潜在靶点，受到了研究者们的广泛关注。

γ分泌酶的切割过程非常复杂，这与它的复杂结构和作用机制有关。与组分单一的其他膜蛋白不同，γ分泌酶包含四种组分：presenilin (PS1)、Pen-2、Aph-1和Nicastrin。此前，清华大学施一公（Yigong Shi）教授与同事用冷冻电镜（cryo-EM）揭示了人类γ分泌酶的总体结构和19个跨膜片段（TM）。但当时他们对γ分泌酶的跨膜区域还不够了解。

该研究团队近日再接再厉，用单颗粒冷冻电镜获得了人类γ分泌酶的高分辨率结构（4.32 Å），明确了所有TM组织形式，揭示了γ分泌酶的亚基装配原则。这一突破性成果发表在四月二十七日的美国国家科学院院刊PNAS杂志上。

研究人员发现，PS1位于跨膜区域的中心，其N末端靠着Pen-2，C末端与Aph-1互作。Nicastrin的TM在马蹄形跨膜区较厚的一端（thick end）与Aph-1相连，nicastrin的胞外域在较薄的一端直接结合Pen-2（thin end）。而PS1的TM6和TM7（含有催化性天冬氨酸残基），位于马蹄形跨膜区的凸面。（延伸阅读：颜宁、施一公教授Nature再发重量级成果）

这项研究为人们提供了一个重要的框架，有助于进一步理解γ分泌酶的功能和机制。研究还表明，使用不同去污剂（amphipols和洋地黄皂苷）对γ分泌酶的核心结构基本没什么影响。

作者简介：

施一公（1967-），河南郑州人，中国科学院院士，美国科学院、美国艺术与科学院外籍院士，结构生物学家，长江讲座教授，国家杰出青年基金获得者。1985年保送进入清华大学，1989年提前一年毕业，获学士学位；1995年获美国约翰霍普金斯大学医学院分子生物物理博士学位，随后在美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心进行博士后研究；1998—2008年历任美国普林斯顿大学分子生物学系助理教授、副教授、教授、Warner-Lambert/Parke-Davis讲席教授。2008年，婉拒了美国霍华德休斯医学中心（HHMI）研究员的邀请，全职回到清华大学工作，现任清华大学生命科学学院院长。

主要运用生化和生物物理的手段研究细胞调亡的分子机制、重要膜蛋白以及细胞内生物大分子机器的结构与功能。在细胞凋亡研究领域系统阐述了哺乳动物、果蝇、线虫三种模式动物细胞凋亡蛋白酶激活、抑制、再激活、及调控的分子机理。曾获舍尔学者基金会颁发的舍尔学者奖(Searle Scholar)及雷拓爱伦基金会颁发的雷拓爱伦学者奖(Rita Allen Scholar)，获得2003年"鄂文西格青年科学家奖"（The Irving Sigal Young Investigator Award）、2010年国际赛克勒生物物理学奖（The Raymond & Beverly Sackler International Prize in Biophysics）、2010年香港求是基金会杰出科学家奖、2010年谈家祯生命科学终身成就奖、2014年度瑞典皇家科学院爱明诺夫奖（GregoriAminoffPrize）。2013年5月入选欧洲分子生物学组织（EMBO）外籍成员。

 

生物通编辑：叶予

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