Nature子刊：基因编辑校正致病突变

　　

生物通报道：囊性纤维化（cystic fibrosis）是一种损伤肺部和消化系统的致命遗传疾病。这种疾病目前还无法治愈，治疗以控制症状为主。耶鲁大学的研究人员通过基因编辑成功校正了囊性纤维化中最常见的基因突变。这一成果发表在四月二十七日的Nature Communications杂志上。

囊性纤维化是由CFTR基因发生突变引起的。CFTR是一种cAMP激活的ATP门控性氯离子通道，在呼吸道、消化道等地表达。突变会使CFTR无法执行正常功能，丧失对一种通道蛋白的控制，导致多种器官出现问题，包括肺内层异常分泌浓稠粘液。这会引起复发性的致命肺部感染，使得患者呼吸越来越困难。目前科学家们已经发现了大量的CFTR突变，其中最常见的是F508del突变。

此前人们曾经尝试通过基因疗法来治疗这种疾病，但效果并不理想。因为囊性纤维化是一种系统性的疾病，而且基因的递送和表达在活体内效率并不高。

耶鲁大学的Dr. Peter Glazer、Dr. Mark Saltzman 和Dr. Marie Egan为此开发了一个新的策略。他们使用类似DNA的合成分子（肽核酸PNA）以及DNA供体，对遗传缺陷进行编辑。

“PNA可以将DNA带到致病突变附近，触发细胞的DNA修复和重组通路，”Egan解释道。

研究人员还设计了能够渗透目标细胞的可生物降解纳米颗粒，用来递送PNA/DNA。他们将这一体系用到人类呼吸道细胞和小鼠鼻腔细胞中，并通过测序和功能分析来验证基因修饰的效果。（延伸阅读：著名华人院士CRISPR改写致病突变）

研究显示，纳米颗粒-PNA-DNA的组合可以在人类和小鼠细胞中有效校正目标基因。“被成功编辑的细胞比例，比其他基因编辑技术都要高，”Egan说。深度测序表明，这种基因编辑的脱靶效应非常少，几乎可以忽略不计。

这项研究表明，纳米颗粒-PNA-DNA可以实现相当有效的基因编辑，同时避免产生脱靶效应。不过这一策略还有待于进一步完善，Egan说。“这是通过基因编辑对囊性纤维化进行治疗的第一步。”

 

生物通编辑：叶予

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Nanoparticles that deliver triplex-forming peptide nucleic acid molecules correct F508del CFTR in airway epithelium