首次制备iPSC模型研究遗传性肝病

最近，研究人员利用患者来源的干细胞——称为诱导多能干细胞（IPSC），研究遗传性肺/肝疾病——称为α-1抗胰蛋白酶（AAT）缺乏症，他们首次制备了一个疾病标签，可能有助于解释异常蛋白是如何导致肝脏疾病的。相关研究结果发表在四月二日的Cell子刊《Stem Cell Reports》。

　　

生物通报道：最近，研究人员利用患者来源的干细胞——称为诱导多能干细胞（iPSC），研究遗传性肺/肝疾病——称为α-1抗胰蛋白酶（AAT）缺乏症，他们首次制备了一个疾病标签，可能有助于解释异常蛋白是如何导致肝脏疾病的。延伸阅读：Nature子刊：iPSC助力罕见病研究。

相关研究结果发表在四月二日的Cell子刊《Stem Cell Reports》。该研究还发现，与正常iPSCs来源的肝细胞相比，来源于AAT缺乏iPSCs的的肝细胞，对引起肝毒性的药物更加敏感。这一发现最终可能为这类疾病带来新的治疗方法。

iPSC来自于捐献的成人皮肤或血细胞（具有四个激活的基因），被重编程回到胚胎干细胞样状态。像胚胎干细胞一样，iPSC可以分化成体内任何类型的细胞，但它们不需要使用胚胎。α-1抗胰蛋白酶缺乏是肝脏和肺部疾病一种常见的遗传原因，这类疾病影响着全球约340万人。

多年来，波士顿大学再生医学中心（CREM）和波士顿医学中心（BMC）的研究人员，一直与费城儿童医院的Paul Gadue博士及其团队合作，制备有/无AAT缺乏症的患者来源的iPSC。然后，他们在体外将这些细胞暴露于某些生长因子，在一个模拟胚胎发育的过程中，使它们转换成肝样细胞。随后，研究人员研究了这些“iPSC肝细胞”，并发现病变细胞分泌AAT蛋白的速度，比正常细胞更慢。这一发现表明，当疾病在患者身上发生时，iPSC疾病模型概括了疾病的一个重要方面。AAT缺乏症是由一个DNA碱基突变造成的。将这个单碱基纠正到正常顺序，可修复异常的分泌。

本文第一作者、波士顿大学医学院助理教授Andrew A. Wilson解释说：“我们发现，与病变的亲本细胞（除了这个DNA碱基，其他基因相同）相比，这些修正后的细胞具有正常分泌动力学。”

他们还发现，与来自正常个体的细胞相比，病变的（AAT缺乏）iPSC肝细胞对某些药物更敏感（毒性增加）。Wilson说：“这很重要，因为它表明，真正患有这种疾病的患者肝脏，可能同样也更敏感。”

根据Wilson介绍，有些患者往往根据他们的医生建议避免使用这类药物，这些建议并不是根据坚实的科学证据。他补充道：“现在，可以用这种方法来产生这样的证据，以指导临床决策。”

研究人员认为，使用患者来源干细胞的研究，将使他们能够更好地了解AAT缺乏症患者如何发展为肝脏疾病。Wilson表示：“我们希望，从这些研究所获得的见解，在不久的将来会为受影响患者带来新的潜在疗法。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Emergence of a Stage-Dependent Human Liver Disease Signature with Directed Differentiation of Alpha-1 Antitrypsin-Deficient iPS Cells
Summary: Induced pluripotent stem cells (iPSCs) provide an inexhaustible source of cells for modeling disease and testing drugs. Here we develop a bioinformatic approach to detect differences between the genomic programs of iPSCs derived from diseased versus normal human cohorts as they emerge during in vitro directed differentiation. Using iPSCs generated from a cohort carrying mutations (PiZZ) in the gene responsible for alpha-1 antitrypsin (AAT) deficiency, we find that the global transcriptomes of PiZZ iPSCs diverge from normal controls upon differentiation to hepatic cells. Expression of 135 genes distinguishes PiZZ iPSC-hepatic cells, providing potential clues to liver disease pathogenesis. The disease-specific cells display intracellular accumulation of mutant AAT protein, resulting in increased autophagic flux. Furthermore, we detect beneficial responses to the drug carbamazepine, which further augments autophagic flux, but adverse responses to known hepatotoxic drugs. Our findings support the utility of iPSCs as tools for drug development or prediction of toxicity.