顶级科学家张毅Cell子刊聚焦lncRNA

　　

生物通报道  来自哈佛医学院、加州大学圣地亚哥分校的研究人员证实，一种叫做DEANR1的lncRNA通过激活FOXA2表达促进了人类内胚层分化。这一重要的研究发现发表在4月2日的《Cell Reports》杂志上。

著名华人科学家张毅（Yi Zhang）教授及Wei Jiang博士是这篇论文的共同通讯作者。几年前，汤姆森科技信息集团旗下《科学观察》(Science Watch)评出了的高影响力论文数量最多的研究人员。原北卡罗莱纳大学医学院生物化学与生物物理学系教授、霍华德•休斯医学研究院(HHMI)研究员张毅（现就职于哈佛医学院）成为分子生物学和遗传学领域高影响力论文的数量最多的前十位顶级科学家之一。其大量文章被Nature、Science和Cell等世界顶级生物科学杂志收录，是表观遗传学DNA甲基化研究领域的权威专家（延伸阅读：顶级科学家张毅Nature子刊表观遗传学新文章 ）。

近年来，FANTOM计划和ENCODE计划揭示出大部分的哺乳动物基因组均得到转录。其中成千上万的转录物被归类为长链非编码RNAs(lncRNAs)。在这些长度大于200个核苷酸的lncRNAs中，只有极少数被确定了功能特征。有研究证实，一些lncRNAs可顺式介导局部基因表达，反式影响多个基因转录，并充当了维持染色质结构的支架。在功能上， lncRNAs调控了包括X染色体失活、基因组印记、细胞周期调控，和干细胞多能性调控等不同的生物学过程。此外，在不同的物种中lncRNAs并没有蛋白质编码基因那么保守，呈现出组织和细胞类型特异性表达。近期的一些研究表明，lncRNAs在细胞谱系定向分化和胚胎发育中发挥了重要作用。

在生成胃肠道及胰腺和肝脏等相关器官/组织的早期发育过程中，定型内胚层（Definitive endoderm）定向分化是关键的步骤之一。以往的一些研究表明，人类胚胎干细胞（ESCs）和诱导多能干细胞（iPSCs）都可诱导分化为定型内胚层，并进一步分化为胰腺祖细胞（PPs）以及显示部分胰岛素分泌功能的胰岛样结构。在移植到小鼠模型中之后，衍生的PPs可进一步成熟形成能够响应葡萄糖的、结构完好的胰岛。

内胚层的定向分化受到许多信号通路和转录因子的控制，但对于lncRNA是否在这一过程中发挥了作用却并不是很清楚。有意思的是，近期的一项研究报告称在ESC向内胚层分化过程中，超过60%的表达lncRNAs显示出与相关蛋白质编码基因协同的基因表达改变。鉴于lncRNAs能够帮助调控基因表达，作者们认为它们有可能在内胚层和胰腺细胞谱系定向分化中发挥了作用。

在这篇新文章中，研究人员利用纯化细胞群绘制了人类内胚层和胰腺细胞谱系的转录组图谱。通过分析数据集，他们鉴别出了显示分化阶段特异性表达模式的数百个lncRNAs。在鉴别这些lncRNAs特征的第一步中，研究人员将焦点放在了一个内胚层特异性的lncRNA：DEANR1上，证实了DEANR1在人类内胚层分化中起重要作用。

他们证实DEANR1通过正调控内胚层因子FOXA2表达促进了内胚层分化。重要的是，过表达FOXA2可以逆转耗尽DEANR1导致的内胚层分化缺陷。机制研究表明，DEANR1通过推动SMAD2/3招募至FOXA2启动子处促进了FOXA2激活。

因此，新研究不仅揭示出了一大组分化阶段特异性的lncRNAs，还确定了一个对内胚层分化极为重要的功能性lncRNA的特征。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The lncRNA DEANR1 Facilitates Human Endoderm Differentiation by Activating FOXA2 Expression

Long non-coding RNAs (lncRNAs) regulate diverse biological processes, including cell lineage specification. Here, we report transcriptome profiling of human endoderm and pancreatic cell lineages using purified cell populations. Analysis of the data sets allows us to identify hundreds of lncRNAs that exhibit differentiation-stage-specific expression patterns. As a first step in characterizing these lncRNAs, we focus on an endoderm-specific lncRNA, definitive endoderm-associated lncRNA1 (DEANR1), and demonstrate that it plays an important role in human endoderm differentiation. DEANR1 contributes to endoderm differentiation by positively regulating expression of the endoderm factor FOXA2. Importantly, overexpression of FOXA2 is able to rescue endoderm differentiation defects caused by DEANR1 depletion. Mechanistically, DEANR1 facilitates FOXA2 activation by facilitating SMAD2/3 recruitment to the FOXA2 promoter. Thus, our study not only reveals a large set of differentiation-stage-specific lncRNAs but also characterizes a functional lncRNA that is important for endoderm differentiation.