NIBS王晓东、沈志荣PNAS发表程序性坏死研究新成果

【字体: 时间:2015年04月09日 来源:生物通

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  来自北京生命科学研究所(NIBS)的研究人员在新研究证实,在程序性坏死(necroptosis)过程中细胞溶质热休克蛋白90(HSP90)和CDC37协同伴侣分子复合物是RIP3激活的必要条件。这一重要的研究发现发布在4月7日的《美国国家科学院院刊》(PNAS)上。

  

生物通报道  来自北京生命科学研究所(NIBS)的研究人员在新研究证实,在程序性坏死(necroptosis)过程中细胞溶质热休克蛋白90(HSP90)和CDC37协同伴侣分子复合物是RIP3激活的必要条件。这一重要的研究发现发布在4月7日的《美国国家科学院院刊》(PNAS)上。

北京生命科学研究所所长,美国科学院院士王晓东(Xiaodong Wang)研究员和代谢组学中心主任沈志荣(Zhirong Shen)博士是这篇论文的共同通讯作者(延伸阅读:NIBS王晓东PNAS发表凋亡研究新文章 )。

程序性坏死又称坏死性凋亡,是一种由死亡受体介导的caspases非依赖性细胞死亡模式,通常在凋亡被抑制的情况下发生,具有坏死细胞的形态学特征。程序性坏死在炎症性病变、缺血性心脑血管病、神经退行性疾病等多种疾病的发生发展及肿瘤细胞的耐药方面具有重要的意义。程序性坏死同细胞凋亡一样受细胞内信号因子的周密调节,受体相互作用蛋白激酶1(RIP1)和受体相互作用蛋白激酶3(RIP3)是关键的调控因子。

RIP3是丝/苏氨酸蛋白激酶家族成员(RIPs)之一,该蛋白家族作为细胞重要应激传感分子,在调控细胞存活、细胞凋亡和细胞坏死通路中发挥重要作用。王晓东实验室曾在2009年发现RIP3是在细胞程序性坏死通路必不可少的信号传递蛋白,之后他们又利用精密的蛋白分析与化学生物学手段,在2012年发现了RIP3的特异性底物蛋白MLKL。它们构成了程序性坏死信号通路的核心元件,可在哺乳动物细胞中引起程序性坏死。RIP3是以一种潜伏形式存在于活细胞的细胞溶质中,当被包括相关激酶RIP1在内的几种上游信号激活时,会传导肿瘤坏死因子(TNF)细胞因子家族诱导的信号。

在这篇新文章中作者们报告称,发现HSP90和CDC37协同伴侣分子复合物是RIP3激活及诱导程序性坏死的必要条件。这一复合物与RIP3发生了物理结合。研究人员证实一些HSP90的化学抑制剂可通过阻止RIP3激活有效地阻断程序性坏死。CDC37受到抑制的细胞无法响应程序性坏死刺激。此外,他们还发现当前作为一种癌症疗法处于临床研发阶段的一个HSP90抑制剂,能够阻止TNF-α处理大鼠中的全身性炎症反应综合征。研究结果表明,HSP90和CDC37协同伴侣分子复合物介导的蛋白质折叠是程序性坏死过程中RIP3激活过程的一个重要组成部分。

由于程序性坏死信号通路的元件一直被视作是许多退行性疾病的潜在药物靶点,新研究结果揭示出当前已进入临床阶段的一些小分子有可能成为抑制程序性坏死及治疗这些疾病的潜在药物。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

A cytosolic heat shock protein 90 and cochaperone CDC37 complex is required for RIP3 activation during necroptosis

Receptor-interacting protein kinase 3, RIP3, and a pseudokinase mixed lineage kinase-domain like protein, MLKL, constitute the core components of the necroptosis pathway, which causes programmed necrotic death in mammalian cells. Latent RIP3 in the cytosol is activated by several upstream signals including the related kinase RIP1, which transduces signals from the tumor necrosis factor (TNF) family of cytokines. We report here that RIP3 activation following the induction of necroptosis requires the activity of an HSP90 and CDC37 cochaperone complex……

作者简介:

王晓东 博士

北京生命科学研究所所长、资深研究员、美国国家科学院院士

研究概述
我们在北京生命科学研究所(NIBS)的研究目标是阐明细胞死亡的分子机理。我们相信这些知识将帮助我们理解现代社会中包括癌症、自身免疫疾病、心血管疾病以及神经退行性疾病等主要疾病的发病机理,并进而有助我们设计出相应的治疗策略。我们目前的研究是过去15年来对细胞凋亡,一种由细胞内的Caspases执行的细胞死亡形式的系统研究的延伸。这些研究经历使我们认识到细胞凋亡仅只是细胞自我灭亡的形式之一,另外还有一些细胞死亡的其它方式,它们通过与细胞凋亡相似而又不同的细胞内成份和调节机制来完成。这其中包括我们目前注意到的由肿瘤坏死因子受体诱发的细胞坏死。我们发现了一种在肿瘤坏死因子受体下游的激酶Rip3在这种细胞死亡形式中起着关键作用。我们正在研究Rip3是如何杀死细胞,以及这个过程与细胞凋亡以及其它形式的细胞死亡间有何联系。

沈志荣博士
代谢组学中心主任

教育经历
2010 美国德州大学西南医学中心整合生物学博士
2005 南京大学生命科学院生物化学(生物信息学)硕士
2003 南京大学基础学科教育强化部(现匡亚明学院)学士

工作经历
2012 - 北京生命科学研究所代谢组学中心主任
2011-2012 北京生命科学研究所博士后
2010-2011 美国德州大学西南医学中心博士后

 

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