中国医学科学院JBC食管癌最新研究

四月七日，国际著名学术期刊《Journal of Biological Chemistry》发表了中国医学科学院和美国匹茨堡大学的一项最新研究成果。这项研究表征了KLF4-KRT13和食管鳞状细胞癌分化之间的一种关键联系，并为KLF4 受KRT13调控的机制提供了深刻的见解。该研究还阐明了KLF4-KRT13信号通路在SB介导的食管癌细胞分化过程中的重要性。

　　

生物通报道：四月七日，国际著名学术期刊《Journal of Biological Chemistry》发表了中国医学科学院和美国匹茨堡大学的一项最新研究成果，题为“Kruppel like factor 4 promotes esophageal squamous cell carcinoma differentiation by upregulating keratin 13 expression”。 这项研究表征了KLF4-KRT13和食管鳞状细胞癌分化之间的一种关键联系，并为KLF4 受KRT13调控的机制提供了深刻的见解。该研究还阐明了KLF4-KRT13信号通路在SB介导的食管癌细胞分化过程中的重要性。

本文通讯作者是中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室刘芝华研究员，教育部“****奖励计划”特聘教授，国家杰出青年基金获得者。刘芝华研究员1987年毕业于北京大学，1993年在北京大学获博士学位，1993年至1996年在美国华盛顿州立大学从事博士后研究，1997年至今在分子肿瘤学国家重点实验室工作。刘芝华带领的课题组主要致力于食管癌、乳腺癌等常见恶性肿瘤的发病机理研究，涉及的研究领域主要包括肿瘤转移、肿瘤微环境、肿瘤抗药性以及肿瘤标志物和分子靶标等。该科研团队曾经发现孟德尔隐性主基因对食管癌发生起决定性作用，并阐释了遗传因素在食管癌变过程中的重要作用，科研成果曾经发表在Clin Cancer Res、Cancer Res、JBC等知名期刊。

食管癌是一种侵袭性的疾病，倾向于局部病灶和远端蔓延，是导致全球癌症相关死亡的第六大原因。根据不同的组织学、遗传学和表遗传学改变和癌起源地，将食管癌分为几种亚型，可致使手术切除、放疗和化疗后有不同的预后结果。食管癌最常分布在东亚国家。虽然在局部控制率和长期生存率方面，手术是食管癌的最佳治疗，但在大多数接受完整肿瘤切除术的病例中，会发生复发和肝转移，从而导致只有25%的5年生存率。目前缺乏有效的靶向治疗，对标准化疗的反应也较差，往往归因于这种疾病迅速致命的预后。因此，我们需要理解驱动ESCC的分子机制，并将这方面的知识转化为新的、令人鼓舞的干预策略和治疗选择。延伸阅读：中国医学科学院食管癌基因组研究取得重大突破。

鳞状细胞分化需要特定于分化过程的基因的协同活化和抑制，这一程序的中断伴有恶性上皮细胞转化。探索控制表皮细胞增殖和终末分化的基因，对于我们更好地了解食管癌变至关重要。

KLF4是KLF转录因子家族成员，参与细胞的增殖和分化。KRT是一个中间丝状体蛋白家族，以一种细胞类型特异性和分化依赖性的方式在上皮细胞中表达。越来越多的证据表明，个体KRTs在各种各样肿瘤中的差异表达，使得它们成为组织病理学癌亚型的有用标记，并提供了关于肿瘤分化状态和起源的相关信息，尤其是转移性肿瘤。

这项研究使用免疫组化法，对食管鳞状细胞癌（ESCC）临床标本中的KLF4进行了分析，发现KLF4减少与肿瘤低分化明显相关。此外，该研究确定，当丁酸钠（SB）诱导食管癌分化和G1期阻滞时，KLF4和KRT13的水平无疑是增强的。相反，抑制KLF4和KRT13可解除SB诱导的G1-S转换抑制。分子研究表明，KLF4可转录调节KRT13，并且在食管鳞癌组织和细胞系中，这两个分子的表达是明显相关的。

总的来说，这些结果表征了KLF4-KRT13和ESCC分化之间的一种关键联系，并为KLF4 受KRT13调控的机制提供了深刻的见解。该研究还阐明了KLF4-KRT13信号通路在SB介导的食管癌细胞分化过程中的重要性。因此，这项研究，为通过具体评价KLF4 和 KRT13表达变化识别ESCC恶性进展的新生物标志物，打开了一条独特的途径。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Kruppel like factor 4 promotes esophageal squamous cell carcinoma differentiation by upregulating keratin 13 expression
Abstract：Squamous cell differentiation requires the coordinated activation and repression of genes specific to the differentiation process, disruption of this program accompanies malignant transformation of epithelium. The exploration of genes which control epidermal proliferation and terminal differentiation is vital to better understand esophageal carcinogenesis. KLF4 is a member of the KLF family of transcription factors and involved in both cellular proliferation and differentiation. The present study using immunohistochemistry analysis of KLF4 in clinical specimens of esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) exhibited that decreased KLF4 was substantially associated with poor differentiation. Moreover, we determined that both KLF4 and KRT13 level were undoubtedly augmented upon sodium butyrate (SB) induced ESCC differentiation and G1-phase arrest. Conversely, silencing of KLF4 and KRT13 abrogated the inhibition of G1-S transition induced by SB. Molecular investigation demonstrated that KLF4 transcriptionally regulated KRT13 and the expression of the two molecules appreciably correlated in ESCC tissues and cell lines. Collectively, these results suggest that KLF4 transcriptionally regulates KRT13 and involves in ESCC cell differentiation.