《Cell》特辑:iPS疾病模型

【字体: 时间:2015年04月10日 来源:生物通

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  近年来多能诱导干细胞在基础研究和临床应用上发挥了越来越重要的作用,最新Cell特辑以“iPSCs: Disease Models”为题,介绍了iPS细胞在神经退行性疾病模型方面的重要作用,相关内容包括两篇前沿综述,以及研究进展等。

  

生物通报道:“Cell Press Selections”是由Cell出版社推出的一份推荐文章集合手册,主要介绍某个生命科学研究领域最新的进展及突出成果。相关特辑内容包括研究论文,评论性文章以及snapshots,涉及了同一领域的方方面面,更为重要的是这些文章由赞助商赞助,可以免费获取。

2006年日本科学家山中伸弥利用病毒载体将四个转录因子(Oct4,Sox2,Klf4和c-myc)的组合转入分化的体细胞中,使其重编程而得到了类似胚胎干细胞的一种细胞类型——iPS 细胞。由于iPS细胞绕开了胚胎干细胞研究一直面临的伦理和法律等诸多障碍,在医疗领域显示出广阔的应用前景。山中伸弥也因这一成果获得了2012年的诺贝尔医学奖。

近年来多能诱导干细胞在基础研究和临床应用上发挥了越来越重要的作用,最新Cell特辑以“iPSCs: Disease Models”为题,介绍了iPS细胞在神经退行性疾病模型方面的重要作用,相关内容包括两篇前沿综述,以及研究进展等。

iPS技术一直被认为是再生医学领域升起的一颗新星,无疑,iPS在疾病模型的构建也是颗正在冉冉升起的新星。有科学家用病态的细胞诱导成iPS细胞,这种iPS细胞成为研究疾病的最佳模型,科学家可以直接在活细胞上甚至是嵌合体动物模型上研究疾病,这不可不谓是疾病模型研究中的一大进展。

研究病变iPS细胞的第一个吃螃蟹者是来自哈佛大学的科学家,他们从一名82岁的肌肉缩性(脊髓)侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)患者的皮肤中提取细胞,并诱导成iPS细胞。诱导形成的iPS细胞可用于该疾病的研究。该文章发表在2008年的Science杂志上。

阿尔茨海默症疾病模型

2013年,京都大学iPS细胞研究与应用中心(CiRA)的研究团队与长崎大学合作,成功使家族性和散发性阿尔茨海默症AD患者的诱导多能干细胞(iPSC)转化为神经细胞,并在此基础上对阿尔茨海默症的发病机理进行了模拟和研究。

研究人员用两个家族性AD患者和两个散发性AD患者的iPSC生成了脑皮层神经元和星形胶质细胞,这两个家族性AD患者携带不同的淀粉样前体蛋白APP突变。研究显示,不同患者的疾病表型存在差异。研究人员发现,一个家族性AD 和散发性AD神经细胞内的Aβ寡聚体,与ER应激和氧化应激有关。而DHA(docosahexaenoic acid)治疗可以减弱这些应激效果。上述发现将有助于人们理解为何DHA治疗产生的临床效果存在差异性,并指出DHA实际上只对一部分患者有效。

通过iPSC技术,研究人员发现不同AD患者的发病机理并不相同。例如,在携带APP E693Δ突变的家族性AD中Aβ42的分泌水平受到抑制,而携带APP V717L突变的的家族性AD中Aβ422的分泌水平被提高,但散发性AD中Aβ42水平是正常的。研究还显示,携带APP-E693突变的家族性AD和散发性AD中,Aβ寡聚体在神经元和星形胶质细胞中的累积,会导致内质网ER应激和氧化应激。

帕金森症疾病模型

iPS技术可以用来在体外模拟特定患者的疾病,人们可以将患者的皮肤细胞,重编程为类似胚胎干细胞的iPSC,然后诱导这些细胞转化为与疾病有关的细胞类型,例如神经元或血细胞。然而,iPSC衍生的细胞并不成熟,往往需要培养数月才具备功能,这一点类似于人类胚胎的缓慢发育。因此,iPSC衍生细胞对于模拟老年病往往过于年轻。

为了克服这一难题,Sloan-Kettering 癌症研究所的研究人员将iPSC衍生的皮肤细胞和神经元,暴露在早老蛋白progerin中。研究显示,只需要短时间的progerin处理,细胞就能表现出与年龄增长相关的特征,这些特征常出现在老年人的细胞中。

研究人员将帕金森患者的皮肤细胞重编程为iPSC,并将这些干细胞转化成为疾病相关的神经元。他们发现,用progerin处理这些神经元之后,细胞表现出了帕金森症的一些特征,包括神经元退化、细胞死亡以及线粒体缺陷等。

(生物通:万纹)

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