JAMA:罕见病诊断的新思路

【字体: 时间:2015年04月10日 来源:生物通

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  罕见病的诊断和治疗一直都是难题,而测序技术的出现则带来了一丝曙光。一般来说,患者出现一些症状后,通常先看医生,然后开展外显子组测序,并借助研究人员,找到分子机制。然而,根据《美国医学会杂志》(JAMA)上的一篇文章,这个顺序现在反过来了。

  

罕见病的诊断和治疗一直都是难题,而测序技术的出现则带来了一丝曙光。一般来说,患者出现一些症状后,通常先看医生,然后开展外显子组测序,并借助研究人员,找到分子机制。然而,根据《美国医学会杂志》(JAMA)上的一篇文章,这个顺序现在反过来了。

文章讲述了一个荷兰男孩的故事。他叫Vincent Pieterse,出生在2002年底。在婴儿时期,他似乎很健康,不过随着他渐渐长大,出现了学习障碍、轻微自闭症、肌张力低下等症状,这表明他可能患有遗传综合征。不过,神经系统疾病和染色体异常的检测结果均为阴性,而家族中也没有亲戚有相同的症状。

在一筹莫展之时,他的父亲Marc了解到外显子组测序,并意识到这种方法能提供许多基因的信息。于是,他找到了荷兰内梅亨大学的Joris Veltman博士。在他的坚持下,Veltman博士同意对Vincent及其父母进行外显子组测序。

测序发现Vincent编码核糖体蛋白的基因上有一个de novo突变,但没有数据表明这个突变如何致病。Marc查看了文献,发现一种Diamond-Blackfan贫血(DBA)的症状与Vincent有些相似,不过Vincent并没有贫血,他的突变也从未与DBA相关联。

于是,Marc联系了这篇文章的作者 – 美国施耐德儿童医院的Jeffrey Lipton博士。2014年秋季,研究人员确认Vincent的RNA加工是正常的。不过Marc确认他的儿子患有DBA,于是他给十几名研究这种疾病的研究人员发了邮件,包括荷兰Sanger Research and Landsteiner Laboratory的Alyson MacInnes博士。

Alyson谈道:“之前是患者拿着一系列特征来到诊所,进行诊断,开展外显子组测序,然后借助研究人员找到分子机制,而如今正相反。患者拿着外显子组数据,联系研究人员,推测疾病的机制,再联合医生进行诊断。”

与其他的DBA病例不同,Vincent的核糖体未发现异常,因此他的父亲怀疑儿子患有一种新颖但相关的疾病ribosomopathy。在征得医生的同意后,Marc将Vincent的亮氨酸送去检测。对于Vincent这样的病例,外显子组测序能帮助医生诊断,或至少指明正确的方向。

在JAMA的这篇文章中,作者Ricki Lewis 谈到了外显子组测序的崛起。如今,大约有几万人已经进行了外显子组测序,不过通过它来诊断疾病的比例不是太高。根据加州大学洛杉矶分校的研究,在一个814名患者的队列中,诊断率为25%。不过,随着人类基因组的注释逐步完善,这个比例有望提高。

此外,外显子和基因组测序已进入预防医学领域。专家正在讨论,用外显子组和基因组测序来取代目前的新生儿筛查检测,是否可行。有人预测,在未来5到10年,新生儿的基因组测序将变得常规。(生物通 薄荷)

原文检索

Exome Sequencing Comes to the Clinic
JAMA. 2015;313(13):1301-1303. doi:10.1001/jama.2015.1389.

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